很明顯，「腫瘤發(fā)生、腫瘤表觀遺傳、腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移」這些已經(jīng)是重災區(qū)了，中標率很低。因為和」腫瘤發(fā)生、腫瘤表觀遺傳、腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移」的標書是最多的，所以希望大家盡量避開，那么還可以寫哪些熱點呢？我們不得不從「腫瘤的十大特征」開始說。

1) 持續(xù)的增殖信號（激活增殖）

2) 逃避生長抑制（逃避抑制）

3) 抵抗細胞死亡（抵抗死亡）

4) 血管新生

5) 侵襲轉(zhuǎn)移

6) 基因組不穩(wěn)定和突變（基因突變）

7) 促進腫瘤的炎癥

8) 能量代謝異常

9) 免疫逃逸

10) 腫瘤微環(huán)境

上述腫瘤特征，是著名腫瘤學大牛Douglas Hanahan早在 2011 年的經(jīng)典綜述中就已誕生，而其在Cancer Discovery上，發(fā)表了一篇癌癥研究綜述：Hallmarks of Cancer: New Dimensions，對于腫瘤特征又做了進一步的補充。

摘要（簡）：

癌癥在其多樣性的廣度和范圍上令人望而生畏，涉及遺傳學、細胞和組織生物學、病理學以及對治療的反應。越來越強大的實驗和計算工具和技術(shù)正在提供關(guān)于癌癥所包含的各種疾病表現(xiàn)的大量「大數(shù)據(jù)」。體現(xiàn)在癌癥特征中的綜合概念有助于將這種復雜性提煉成一門越來越合乎邏輯的科學，而從這個角度提出的臨時新維度可能會為這一努力增加價值，以更全面地了解癌癥發(fā)展的機制和惡性進展，并將該知識應用于癌癥醫(yī)學。

作者在這篇綜述中，首先總結(jié)了癌細胞的 10 種能力，包含維持增殖、逃避生長抑制物、抵抗死亡、無限增殖復制、誘導血管進入、激活侵襲和轉(zhuǎn)移、重塑代謝和免疫逃避（如圖 1 左）。結(jié)合近十余年癌癥研究的發(fā)展，作者又提出癌癥的表型可塑性、非突變性表觀遺傳重編程、多態(tài)性微生物組和細胞衰老可以作為癌癥研究的新特征（圖 1 右）。

圖 1. 左圖，癌癥的 10 種能力；右圖，本文新提出的癌癥標志及賦能特征。

接下來作者針對所提出的新的特征做進一步解釋：

1. 開啟表型可塑性

關(guān)于表型可塑性有區(qū)分化、抑制分化和轉(zhuǎn)分化幾種形式（如圖 2）。作者羅列的證據(jù)和見解提示，一些細胞在正常分化成熟的過程中，可能被意外阻斷，造成細胞無法完成正常的成熟分化過程，然后進入一種「持續(xù)復制」的惡性狀態(tài)。比如 HOXA5、SMAD4、BRAF 和 ATF2 等均可以通過影響細胞去分化過程影響癌細胞的產(chǎn)生或發(fā)展；而 RARα、AML1-ETO、TF-SOX10、αKG、IDH1/2、D2 HG 等能夠抑制細胞的分化而影響癌細胞的狀態(tài)；PTF1a、MIST1、SOX9 等又可以參與調(diào)控細胞轉(zhuǎn)分化而調(diào)控癌細胞。這些研究表明細胞表型的可塑性是癌癥產(chǎn)生和發(fā)展應該考慮的重要機制。

圖 2. 開啟表型可塑性

表型可塑性是一種后天的能力，癌細胞通過各種方式破壞細胞向成熟細胞正常的分化，最終發(fā)生癌變和引起腫瘤惡性進展。

2. 非突變的表觀遺傳重編程

臨床上慢慢的將癌癥治療和基因突變聯(lián)系在一起，但是存在一種現(xiàn)象，并非所有癌癥患者都存在特定基因突變。也就是說，還存在一種非基因突變的表觀遺傳變化影響著癌癥的發(fā)生和發(fā)展（圖 3）。一個比較典型的例子是實體瘤邊緣區(qū)域存在可逆性的調(diào)控癌細胞的侵襲，「上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）」來協(xié)調(diào)這個過程。在這個過程中發(fā)現(xiàn)了 SETD1B、SNAIL1、NMDAR 均在 EMT 中發(fā)揮調(diào)控作用。這些例子表明：非突變性表觀遺傳重編程將被接受為一種真正的賦能特性，用于促進獲得不同于基因組 DNA 不穩(wěn)定性和突變的標志能力（圖 3）。

圖 3. 非突變的表觀遺傳學重編程

3. 多態(tài)性微生物組

這里涉及到一個微生物菌群的概念，近些年大量的研究表明菌群對人體健康影響很大，對癌癥發(fā)生的影響也逐漸被提出來，但這種影響是有害還是有益的，并不能一概而論，但是可以思考，菌群可能影響癌癥的發(fā)生和發(fā)展（圖 4）。作者總結(jié)了一些研究已經(jīng)將微生物和癌癥聯(lián)系在一起：比如最近的一項研究揭示了一些問題：某些腸球菌（和其他細菌）菌株表達一種叫做 SagA 的肽聚糖水解酶，它能從細菌壁上釋放出粘肽，然后在體內(nèi)循環(huán)并激活 NOD2 模式受體，這又能增強 T 細胞反應和檢查點免疫療法的療效；肝臟中膽管癌的發(fā)展：腸道菌群失調(diào)使細菌和細菌產(chǎn)物通過門靜脈進入和運輸?shù)礁闻K，在那里肝細胞上表達的 TLR4 被觸發(fā)，誘導趨化因子 CXCL1 的表達，從而招募 CXCR2 表達的粒細胞骨髓細胞（gMDSC），這些細胞起到抑制自然殺傷細胞以逃避免疫破壞的作用。

圖 4. 多態(tài)微生物組

4. 衰老的細胞

癌癥的發(fā)生和年齡的增長存在正相關(guān)，提示伴隨年齡變化的一些因素，可能和癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。這里作者提出，一些細胞的衰老，可能是促進癌癥發(fā)生和發(fā)展的因素。衰老的細胞會有特定的表型發(fā)生，比如釋放大量的生物活性蛋白、細胞因子和蛋白酶等。雖然不太確定，但事實證明，填充在特定腫瘤微環(huán)境中的其他豐富的基質(zhì)細胞也有可能發(fā)生衰老，從而調(diào)控癌癥特征和隨之而來的腫瘤表型。例如，治療引起的腫瘤內(nèi)皮細胞的衰老可以增強乳腺癌模型的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，衰老細胞被納入對癌癥機制的研究中也是合理的。

小結(jié)

通過這個綜述的總結(jié)，作者建議將腫瘤原有的賦能特征增加四個，并整合到癌癥的特征圖中（圖 5）。這樣的建議給探索癌癥的發(fā)生和發(fā)展打開了新的思路，鼓勵研究人員發(fā)散思維，從多維度嘗試找到治療癌癥的辦法。

圖 5. 癌癥標志的新增內(nèi)容（14 項特征）

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