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肥胖是當下最常見的健康問題之一，世界衛生組織數據顯示，全球約有25億成年人處于超重狀態，其中8.9億人達到肥胖標準。肥胖對人體的影響并非僅局限于體型，它更是一種復雜的慢性疾病，通常可以導致糖尿病、心血管疾病風險增加，甚至影響骨骼和生殖健康。

而在肥胖的眾多危害中，一個常常被忽視的威脅是癌癥風險提升。過往許多研究已經提示，肥胖與結直腸癌、胰腺癌、肝癌等特定癌癥類型發生有著顯著相關性，此外肥胖的癌癥患者腫瘤進展更快、預后情況更差。

近日，《科學-免疫學》的新研究發現，對于肥胖個體來說，從高脂飲食中過度攝入的油酸有可能轉變成促癌燃料，一些巨噬細胞能夠接收這部分油酸信號，改變自己的炎癥活性并促進腫瘤的生長。

巨噬細胞是體內一種關鍵的免疫細胞，具有抗感染、抗原呈遞和免疫調節等廣泛作用，同時它也是實體腫瘤浸潤免疫細胞的一大組成。部分巨噬細胞還會成為腫瘤微環境的一部分，這類腫瘤相關巨噬細胞（TAM）普遍被認為參與著腫瘤生長、侵入和轉移。

對于復雜的腫瘤微環境，“酸”是很典型的特征，這些酸有些來自糖酵解的乳酸，有些來自脂質代謝產物。而根據新研究，脂質分解后產生的油酸能調節TAM的活性，讓其發揮促癌、免疫抑制的作用。

在小鼠模型中，作者首先讓部分實驗小鼠在長達2個月的時間里處于高脂飲食條件下，當它們體重已經明顯高于對照組后，作者對所有小鼠進行了腫瘤移植。他們通過皮下和原位兩種方式給小鼠移植了結直腸癌細胞，無論哪一種方式，肥胖小鼠的腫瘤生長速度、腫瘤體積大小都要顯著高于對照組小鼠。

來自不同小鼠的腫瘤樣本顯示，肥胖小鼠腫瘤中有著明顯更多的TAM，其他免疫細胞的數量差異不大。而肥胖小鼠腫瘤樣本來源的TAM基因表達譜出現更多變化，其中與炎癥過程相關的基因下調，而與細胞移動、細胞外基質重組、血管生成相關基因表達上升，這些特征都是癌細胞特別喜愛的，上述變化也表明TAM已經成為腫瘤發展的得力助手。

在高脂飲食影響下，小鼠的甘油三酯水平變化最為顯著，但作者對腫瘤樣本分析后發現，肥胖小鼠腫瘤內部只有一種脂肪酸出現了明顯增加，那就是油酸。當腫瘤體積還很小的時候，油酸水平就已經出現異常升高。

圖片來源： 123RF

作者發現，油酸與TAM的變化幾乎是同步進行的，并且油酸對TAM的特征產生了深遠影響。比如隨著油酸增加，TAM減少了抗原呈遞，降低了腫瘤壞死因子-α的產生。此外，腫瘤的氧化磷酸化水平和酸度進一步上升，加速了腫瘤發展。除了高脂飲食，直接提升小鼠體內的油酸水平也可以獲得相似的結果。這些結果解釋了為何肥胖個體的腫瘤往往發展更快且侵襲性更強。

研究也指出，油酸水平升高激活了TAM的酸感應受體GPR65，而該蛋白在高脂飲食小鼠和肥胖且患有結直腸癌的人類個體中過度表達，因此有望成為肥胖癌癥患者的潛在治療靶點。

參考資料：

[1] The acid-sensing receptor GPR65 on tumor macrophages drives tumor growth in obesity. Science Immunology (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.adg6453

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