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上世紀50年代，瑞典神經科學家Arvid Carlsson發現多巴胺可以作為神經遞質在大腦中發揮重要作用。數十年過去，眾多研究已經揭示了多巴胺的廣泛作用，包括調節運動、認知、學習和獎勵導向行為。當大腦缺乏多巴胺就會影響身體活動性和記憶力，比如帕金森病就是由于黑質多巴胺能神經元退化和死亡所導致的，患者會產生震顫、運動遲緩和平衡障礙，另外認知、自主神經功能也會衰退。因此，了解多巴胺的作用機制有望為帕金森病帶來全新的治療方式。

目前，主流的觀點認為多巴胺會通過快速釋放來傳遞信號，調節運動和認知。隨著帕金森治療藥物左旋多巴的應用，研究數據顯示左旋多巴可以有效改善運動障礙，但對認知方面的癥狀則作用甚微，這也暗示多巴胺調控運動和認知的機制可能有所不同。

圖片來源： 123RF

就在近日的《自然》雜志上，來自哈佛醫學院的研究人員發現發起運動的過程并不依賴于多巴胺的快速釋放，反而是由多巴胺緩慢釋放活動來調控的。而包括學習、動機相關的獎勵導向行為則相反，依賴多巴胺的快速釋放動作來調節。這也改寫了過去對多巴胺與運動調節機制的認知。

為了探索多巴胺釋放模式與各項行為之間的關聯，作者構建了一批基因工程小鼠，這些小鼠的多巴胺能神經元會缺乏一種關鍵的蛋白——RIM，該蛋白對于調節多巴胺釋放有重要作用。根據觀察，與野生型對照小鼠相比，缺乏RIM的小鼠基本失去了多巴胺快速釋放的動態過程，但仍然維持著基礎的多巴胺釋放水平。

而在后續的行為測試中，作者發現兩組小鼠的自發運動功能并沒有什么差異，即使小鼠缺乏RIM蛋白，不能實現多巴胺快速釋放，仍然在各類運動行為測試中表現很好，比如在大型場地自由運動或者攀爬物體。

▲只改變多巴胺快速釋放過程不會影響運動發起（圖片來源：參考資料[1]）

但在一些獎勵導向的學習行為中，比如將水源、食物與特定的位置、氣味聯系的測試中，缺乏RIM蛋白的小鼠通常表現不積極，它們很少會去飲用具有獎勵誘導性質的水源。這表明多巴胺的快速釋放受損影響了這類行為。

而在另一項實驗中，作者構建了一批缺乏多巴胺的小鼠，這些小鼠發起運動的能力受損，與帕金森病患者的癥狀類似。隨后，他們給予了實驗小鼠左旋多巴治療。經過治療的小鼠多巴胺水平得到提升，運動功能發生明顯改善，但是小鼠大腦中仍然沒有恢復多巴胺的快速釋放。這也解釋了為何左旋多巴對認知、學習功能改善作用有限。

▲左旋多巴可以改善運動癥狀，但不能恢復多巴胺快速釋放（圖片來源：參考資料[1]）

研究者指出，了解不同行為與多巴胺釋放的關系，可以助力研發更加精準的帕金森病治療手段，比如左旋多巴能恢復運動發起行為，而還有一些能重新激活多巴胺快速釋放的分子，則有望助力認知、學習行為的改善。

參考資料：

[1] Cai, X., Liu, C., Tsutsui-Kimura, I. et al. Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08038-z

[2] Challenging current understanding, study reveals rapid release of dopamine not needed for initiating movement. Retrieved October 17, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1061447

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