▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種由關(guān)節(jié)軟骨或關(guān)節(jié)下骨頭炎癥過(guò)度導(dǎo)致的疾病，患者常常會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛與僵硬。意想不到的是，在OA的各類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)因素中，肥胖也赫然在列。在過(guò)往的研究經(jīng)歷中，來(lái)自華盛頓大學(xué)的Farshid Guilak博士發(fā)現(xiàn)，許多肥胖兒童往往比正常體重的兒童更易患上關(guān)節(jié)炎。目前想要解決這一問(wèn)題，醫(yī)生一般會(huì)給出減肥的建議。

圖片來(lái)源： 123RF

但Guilak博士認(rèn)為，肥胖與關(guān)節(jié)炎的聯(lián)系更多來(lái)自飲食，肥胖個(gè)體攝入的脂質(zhì)過(guò)多會(huì)引起異常的代謝過(guò)程，脂肪因子與脂肪酸組成也與健康人群有所差異，其中有一些潛在機(jī)制很可能影響了關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。相較于考驗(yàn)意志力的減肥，直接干預(yù)這類(lèi)機(jī)制可能見(jiàn)效更快。

最近，Guilak博士與同事合作在《美國(guó)科學(xué)院院刊》上發(fā)表論文，他們發(fā)現(xiàn)飲食中omega-6（ω-6）脂肪酸過(guò)多不僅會(huì)引起肥胖，還會(huì)增加細(xì)胞衰老的程度，兩者共同推動(dòng)了軟骨退化和關(guān)節(jié)局部炎癥的發(fā)生。而通過(guò)基于腺病毒載體的基因療法，提升小鼠體內(nèi)脂肪酸去飽和酶fat-1的水平，可以促使ω-6轉(zhuǎn)變?yōu)閛mega-3（ω-3），這種轉(zhuǎn)變可以顯著改善小鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀。

許多人應(yīng)該在日常生活中聽(tīng)過(guò)ω-3，這種脂肪酸主要來(lái)自于魚(yú)類(lèi)和堅(jiān)果，合理攝入ω-3可以幫助改善胰島素敏感度、促進(jìn)脂肪代謝和降低炎癥。而ω-6則多來(lái)自于植物油、油炸的高脂食物，它與ω-3相反，起著促炎的作用。當(dāng)ω-6 : ω-3的比例偏高時(shí)，就容易導(dǎo)致代謝問(wèn)題，提升關(guān)節(jié)受傷后關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度。相關(guān)研究顯示，兩者比例失調(diào)的現(xiàn)象在習(xí)慣了高脂飲食的肥胖個(gè)體中非常常見(jiàn)。

為了在體內(nèi)改變兩種脂肪酸的比例，作者想到可以使用fat-1酶實(shí)現(xiàn)這一目的。這是一種在線蟲(chóng)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的脂肪酸去飽和酶，可以將ω-6轉(zhuǎn)變成ω-3，盡管哺乳動(dòng)物體內(nèi)不存在，但可以通過(guò)基因療法的方式，借助腺病毒載體將fat-1基因輸送到體內(nèi)進(jìn)行表達(dá)，獲得fat-1酶的功能。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，作者先用高脂飲食（HFD）培養(yǎng)了一批肥胖小鼠，然后他們向部分小鼠體內(nèi)注射了一劑fat-1腺病毒載體。代謝分析顯示，未經(jīng)任何處理的HFD小鼠會(huì)經(jīng)歷劇烈的代謝失調(diào)，ω-6 : ω-3比例也更高，同時(shí)還伴隨炎癥因子水平和關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度增加。

▲一次基因療法可以改善肥胖小鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

而經(jīng)過(guò)fat-1基因療法處理后，肥胖小鼠的ω-6 : ω-3比例逐漸下降，脂肪組織中的促炎細(xì)胞數(shù)量不斷減少。另外，小鼠的細(xì)胞衰老水平也有著明顯恢復(fù)，脂肪組織帶有衰老標(biāo)志的細(xì)胞比例從27%下降到9%。這些變化共同促進(jìn)了關(guān)節(jié)炎癥狀的改善。

除了關(guān)節(jié)炎好轉(zhuǎn)，作者也發(fā)現(xiàn)fat-1基因療法讓HFD小鼠變得沒(méi)那么胖了，體內(nèi)脂肪組織的體積有著明顯縮小。

Guilak博士指出，他們過(guò)去發(fā)現(xiàn)肥胖可以讓年輕個(gè)體擁有衰老的關(guān)節(jié)，而如今有一種手段可以逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。它起作用的方式也并不復(fù)雜，就是改變了ω-6和ω-3的比例，讓“壞”脂肪酸變成了“好”脂肪酸。研究團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃在未來(lái)推動(dòng)相關(guān)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，讓這類(lèi)基因療法能更快幫助特定患者。

參考資料：

[1] Guilak, Farshid, Gene therapy for fat-1 prevents obesity-induced metabolic dysfunction, cellular senescence, and osteoarthritis, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2402954121

[2] Gene therapy that converts omega-6 to omega-3 fatty acids in the body could combat effects of childhood obesity. Retrieved October 15, 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-10-gene-therapy-omega-fatty-acids.html

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