高翼 | 撰文

今年4月，一則交易額高達(dá)18億美元、針對國內(nèi)ADC藥企普方生物的收購，讓Genmab這家有“License宗師”稱號的歐洲biotech正式進(jìn)入國人視野。

它License out出去的產(chǎn)品均是全球藥品銷量TOP 50的?？?，如今是不少頭部MNC最核心的管線之一；靠著純粹的首付款+合作分成每年為公司貢獻(xiàn)數(shù)十億美元利潤，市值一度站上300億美金。

然而，回到14年前，這家新生代的biotech也差點被淹沒在了周期的更迭之中，股價最低跌倒了0.65美元，總值不到6個億，一度要為摘牌和退市而掙扎煎熬。最困難的時候，賬上的資金僅供維持不到半年。

壓死駱駝的最后一根稻草，是公司在2008年全球金融危機(jī)的前夜，花掉2.4億美金購買一座2.2w升產(chǎn)能的抗體制造廠。巨大的經(jīng)營成本疊加上全球各領(lǐng)域泥沙俱下，Genmab跟當(dāng)下一些國內(nèi)biotech一樣，很快入不敷出。

一朝被蛇咬，十年怕井繩。雖然此后經(jīng)過管理層的換血以及公司的降本增效，Genmab靠著強(qiáng)有力的技術(shù)平臺公司逐漸走出倒閉的邊緣。但其靈魂人物Van de Winkel向股東和市場喊出一句話：只要他還是Genmab的領(lǐng)導(dǎo)者，就永遠(yuǎn)不會再購買其他制造工廠。

因此，直到如今，這家橫跨歐洲、美國和日本的準(zhǔn)MNC，仍舊是沒有自己的生產(chǎn)產(chǎn)能，幾乎全部的臨床和生產(chǎn)全依賴CRO以及CDMO。這跟一家300億美金市值的公司格格不入。

Genmab起死回生的過程給生物醫(yī)藥行業(yè)留下過很多啟示，“外包”是技術(shù)和運營之外的一個重要的點。它的經(jīng)歷也向市場證明了，在生物醫(yī)藥這個對宏觀金融環(huán)境格外敏感、經(jīng)常容易大起大落的行業(yè)里，除了技術(shù)之外，效率、產(chǎn)生價值 才是王道。

普方生物被Genmab收購的那段時間，也是美國擬議《生物安全法》“鬧得最兇”的節(jié)點。

大洋彼岸用行政手段打壓來自中國的CXO公司，短短一個月A股藥明康德蒸發(fā)掉400億市值。所有人都擔(dān)心地緣政治問題給這些依托全球化業(yè)務(wù)的公司將會帶來何種打擊。

如今半年過去了，在藥明康德剛剛發(fā)布的三季度報告里，前三季度小分子D&M業(yè)務(wù)收入人民幣124.7億元，剔除新冠商業(yè)化生產(chǎn)項目同比增長7%，若是光看第三季度，剔除新冠商業(yè)化生產(chǎn)項目更是來到雙位數(shù)增長，成為頭部全球CDMO獨一檔的存在。來自于全球TOP 20 MNC的客戶收入剔除新冠商業(yè)化項目同比增長23.1%，再一次顯示出外包需求在各種不確定環(huán)境下的剛性。

無論是Genmab的經(jīng)歷，還是藥明康德的成績，都在向行業(yè)證明一點：生物制藥領(lǐng)域的外包，是過去、現(xiàn)在，乃至未來十年里必不可少的一個組成部分。

生物制藥生產(chǎn)外包趨勢

2016年4月，藥明康德子公司常州基地正式開業(yè)，高朋滿座 ，共同迎接這座投資1.4億美元的世界級藥物生產(chǎn)工廠。

常州基地設(shè)計分為三期，分別于2017年、2022年以及2024年完成交付。但實際比計劃要來得更快。如今，合全藥業(yè)常州這座占地30萬平方米的基地已經(jīng)實現(xiàn)滿載運營，平均每天有40批藥品下線，送往全球各地難治性和致命性疾病患者。

這里的第一個交付的客戶便是Pharmacyclis——也就是傳奇獵藥手Robert Duggan收購而來、后來成就了其本人、并成為強(qiáng)生/艾伯維的核心產(chǎn)品之一的伊布替尼。

如今，這份高光繼續(xù)在延續(xù)。

相當(dāng)一部分TOP MNC的重磅產(chǎn)品都跟這個基地有關(guān)：去年銷量TOP 10的小分子有四款是在這個基地生產(chǎn)；由行業(yè)知名網(wǎng)站“獵藥人”從上萬個分子中評選出的2023年度10大明星小分子中，7款由藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺賦能。而今年上半年美國FDA批準(zhǔn)的14款小分子中，亦有3款由藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺支持。

頭部藥企持續(xù)青睞外包背后的本質(zhì)是對更高的效率要求，需要更快地去達(dá)到銷售峰值，釋放管線潛力，來抵御外部環(huán)境和競爭的壓力。在這個過程中，產(chǎn)能是一大影響因素之一，而外包是解決這一問題的有效途徑。

生產(chǎn)，對于制藥公司來講體現(xiàn)在財務(wù)報告里往往只是一個成本項，因為不涉及創(chuàng)收，絕大多數(shù)都只是一筆帶過。但背后涉及到巨大資本開支，以及供應(yīng)鏈和人才上的管理等精度，對于只聚焦生命科學(xué)的領(lǐng)導(dǎo)層來講，是一個相當(dāng)巨大的管理考驗。

效率提高的核心，是設(shè)備&工廠的產(chǎn)能利用率提升，而這其中所涉及到的溝通和管理是巨大的。某種程度上，除了“共享產(chǎn)能”之外，CXO存在的另一項意義，便是協(xié)助制藥公司去管理和優(yōu)化這類成本，并將這類成本釋放最大的價值和效率。而當(dāng)下受到IRA法案及專利懸崖雙重壓力之下，MNC紛紛宣布了大規(guī)模成本削減計劃 ，因此他們也重新釋放更多同供應(yīng)商之間的關(guān)系。

這是MNC生產(chǎn)外包率持續(xù)走高的邏輯，而對于初創(chuàng)型biotech來講，CRO和CDMO的重要性更加不言而喻。

小型biotech的目標(biāo)是提高資金的使用效率，以保障有更多的錢能用在高風(fēng)險的研發(fā)上，從而不斷去達(dá)成新一階段的里程碑，為股東創(chuàng)造價值。畢竟，biotech的錢絕大多數(shù)來自于風(fēng)投資本。

過去幾年，國內(nèi)初創(chuàng)型公司大幅落地生產(chǎn)產(chǎn)能，更多是在一個追求高速發(fā)展為目標(biāo)特定年代所造成的結(jié)果。它有其歷史意義，但biotech拿超過三年的研發(fā)資金（以及每年持續(xù)的固定支出）去造一座無法持續(xù)滿產(chǎn)能運轉(zhuǎn)的工廠，終究不是生物醫(yī)藥行業(yè)的主流趨勢，Genmab就是最好的案例。

MNC和Biotech都越來越離不開外包。據(jù)Frost & Sullivan統(tǒng)計預(yù)測，2024年是一個關(guān)鍵的分水嶺，生物醫(yī)藥行業(yè)整體外包率首次超過50%，并將持續(xù)上漲。這意味著在未來，專業(yè)化的分工趨勢將越來越流行。

國際一則關(guān)注生物制造的網(wǎng)站BioPlan最近對220名來自于23各國家和地區(qū)的藥品制造商發(fā)起了一個調(diào)研，報告顯示自新冠疫情對行業(yè)的催化以來，越來越多生物制藥公司開始擁抱CDMO以追求更低的成本和更快的速度，以至于CDMO公司的技術(shù)人員如今在人才市場成為稀缺貨。

然而，如前文所述，“外包”只是將營運成本從制藥公司轉(zhuǎn)移到了CXO，但并沒有降低。

藥明康德常州基地有32座車間以及一整棟工藝研發(fā)大樓，產(chǎn)能仍舊不夠。因此公司計劃繼續(xù)在隔壁江蘇泰興建造超68萬平米的新增產(chǎn)能，以及在新加坡和瑞士庫威，以及美國特拉華三處研發(fā)和生產(chǎn)基地。

管理如此規(guī)模的研發(fā)和生產(chǎn)項目，并在成本、效率和質(zhì)量上同時滿足最高標(biāo)準(zhǔn)，這也是以藥明康德為代表的頭部CXO的核心競爭力。

重新解構(gòu)“賣鏟子”

當(dāng)我們講到中國的CXO行業(yè)，總會去聊的一個點就是“工程師紅利”。

“工程師紅利”即擁有大量高素質(zhì)、技術(shù)嫻熟的工程師而帶來的競爭優(yōu)勢和經(jīng)濟(jì)收益。，這使得藥明相對主要在歐美運營的CXO能有一個極具競爭力的優(yōu)勢。成體量理工科人才帶來的是整體生物&化學(xué)服務(wù)質(zhì)量的高水平。

水平整體的提高離不開數(shù)量的堆積，高精尖的技術(shù)突破更依賴量的積累，這是整個現(xiàn)代制造工業(yè)的一項鐵律。

藥物生產(chǎn)的水平除了規(guī)模，很大一塊在于質(zhì)量，本土CDMO公司服務(wù)質(zhì)量的領(lǐng)先性可以從監(jiān)管機(jī)構(gòu)的核查窺見一斑。

自2009年以來，藥明康德常州生產(chǎn)基地接受來自全球主流國家藥監(jiān)核查共130次，做到了100%符合審計要求且無重大發(fā)現(xiàn)項。以至于截至今天，為了減少來往的繁瑣和加快藥物落地，F(xiàn)DA和EMA豁免了超過20項對藥明康德臨床前的檢測。

近幾年，無論是默沙東還是再生元，均受到因為第三方制造商質(zhì)量審計不過關(guān)導(dǎo)致的藥品上市受阻的問題，這倒逼著全球各大制藥企業(yè)即使在復(fù)雜多變的宏觀局勢之下，仍舊要選擇來自中國的可靠而快速的外包研發(fā)&生產(chǎn)服務(wù)商。

創(chuàng)新藥的研發(fā)回報率是固定的，這幾年一直維持在2%，因此利率是一個很重要的影響因素。對于biotech和MNC來講，如果利率不變甚至提高，如何在成本上進(jìn)一步壓縮，從而提高整體研發(fā)的收益，則是另一個可選擇的方向。

因此，只要中國CRO的這種穩(wěn)定且具有性價比優(yōu)勢仍舊在，《生物安全法》必將爛尾。

在“人無我有”的技術(shù)上，藥明康德也不遑多讓。

這一點在罕見病領(lǐng)域有所體現(xiàn)。因為該領(lǐng)域耕耘者少，技術(shù)的迭代相對緩慢。以DMD（杜氏肌營養(yǎng)不良癥）為例，這是一種嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉疾病，以骨骼肌和心肌無力為特征性表現(xiàn)，大多數(shù)患者在20歲前便面臨心肺衰竭而危及生命。

反義寡核苷酸（AON）介導(dǎo)的外顯子跳躍是目前DMD最有希望的治療方法之一，其核心原理是反義寡核苷酸通過與目標(biāo)mRNA的特定位點結(jié)合，掩蓋突變區(qū)域，使細(xì)胞的剪接機(jī)制跳過該突變外顯子，生成較短但功能部分恢復(fù)的蛋白質(zhì)。而外顯子跳躍可以使用多種AON來實現(xiàn)，最常用的是磷酸二酰胺嗎啉代寡聚物（PMO）。但這個化合物全球沒一家公司能做，除了藥明。

如今，隨著FDA針對DMD批準(zhǔn)了一些列寡核苷酸類療法，藥明康德同步將PMO類藥物的活性成分成本降低了60%，并大幅加快其工藝開發(fā)策略。這是其對“讓天下沒有難做的藥、難治的病”口號的踐行。

市場在分析CXO時，總會去概括其“賣鏟子”的特點。然而，工具屬性生意能持續(xù)的前提是這個工具真正的有用、好用。就好比眾多嵌入式AI工具，它們給人類帶來的是真正的效率提升。

人類對于更好、更高質(zhì)量生存方式的需求沒變，因此生物創(chuàng)新藥是一座富礦，無論是融資環(huán)境好時biotech競相去挖，還是行業(yè)收緊時MNC各處出手， 只有這個“鏟子”的不可替代、CRO能真正解決問題時，鏟子才能一直賣下去，否則只能是行業(yè)供應(yīng)鏈上的一小環(huán)，隨著整體一榮俱榮，一毀俱毀。

打破成本、效率和質(zhì)量的“不可能三角”，是藥明康德這些年耕耘的一個結(jié)果，也是其立于不敗之地的原因。

今年，包括藥明在內(nèi)海內(nèi)外的各CXO公司三季報，均透露出一個不平衡恢復(fù)的趨勢，即后端好于前端，商業(yè)化生產(chǎn)項目增速好于藥物發(fā)現(xiàn)&臨床項目。一定程度上印證行業(yè)周期變化下行業(yè)熱點從biotech向bigpharma的切換，但結(jié)構(gòu)性的變化沒改變整體藥品需求的增速繼續(xù)向上，而CXO的進(jìn)一步增長，也體現(xiàn)了這種“賣鏟子”的屬性。

制藥的“Know How”

一個值得玩味的點就是，藥明系公司在過去十年里，幾乎踩中了所有的熱點。從抗體藥的爆發(fā)，到ADC和CGT的市場爆發(fā)，從新冠小分子到多肽減肥藥。

而在肉眼可見的未來，無論是基因治療，還是PROTAC，抑或是核酸類藥物相關(guān)企業(yè)，臨床開發(fā)以及商業(yè)化生產(chǎn)終究也繞不開藥明康德。

這背后的邏輯是，藥明將一整套制藥行業(yè)運行的規(guī)律整合到了公司的日常運營當(dāng)中。

公司透過其CRDMO商業(yè)模式近身感知到制藥工業(yè)和真實世界里的各種和藥品有關(guān)的信息，轉(zhuǎn)化為有用的商業(yè)洞察，為業(yè)務(wù)和市場團(tuán)隊提供線索；并用覆蓋從研發(fā)到商業(yè)化落地的一整個服務(wù)環(huán)節(jié)，來驗證這種洞察，從研發(fā)到臨床到生產(chǎn)所有環(huán)節(jié)人員均為評價方。

一旦等到市場風(fēng)起，在公司強(qiáng)大的執(zhí)行力之下，能隨時加速撲上去。

因此，比如ADC、比如多肽類藥物這些市場上熱點的出圈，只是治療需求和技術(shù)&資金的密集投入帶來的供需雙增的結(jié)果，而在這個前期鋪墊的過程中，藥明本身就已近身參與其中。

一個典型的案例就是，藥明康德今年三季度報告顯示，TIDES（多肽和寡核苷酸）業(yè)務(wù)收入同比增長71%，截至九月底在手訂單同比增長196%。公司預(yù)計這塊業(yè)務(wù)今年增速將超過60%，明年增速將繼續(xù)在60%以上。但事實上藥明的多肽類藥物布局其實是始于2011年。

多肽類業(yè)務(wù)成功的核心，源自于藥明康德對制藥行業(yè)的這種Know How。

它了解行業(yè)的趨勢，知道每一個階段的重點是什么，從研發(fā)到臨床到生產(chǎn)，各環(huán)節(jié)的行業(yè)痛點和需求均在掌握之中，到最后分子的贏得，自然是順理成章。

而得益于藥明康德不斷擴(kuò)大的能力和規(guī)模，公司有足夠?qū)挼娜蒎e性去覆蓋未來市面上可能火起來的每一個賽道，多肽是如此、偶聯(lián)類藥物是如此。在未來，核酸類藥物、PROTAC、基因治療包括目前發(fā)展不暢CGT，皆已納入囊中，只待行業(yè)花開。

用足夠過硬的技術(shù)和質(zhì)量，覆蓋足夠多的賽道，然后在服務(wù)水平上做到極致和及時。

這才是藥明康德不可替代性和統(tǒng)治力的核心，而非投融資數(shù)據(jù)、地緣政治、行業(yè)熱點等一些外部因素。

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