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阿爾茨海默病（AD）是一種導致癡呆的疾病，患者的日常生活能力、學習能力、工作能力和社會交往能力都會逐漸減退。而大腦的認知功能之所以會減退，是因為大腦中的神經元受到損傷，無可挽回地大量喪失。

比利時魯汶大學、弗蘭德生物技術研究院（VIB）的神經科學家希望找到阻止神經細胞死亡的方法，從而避免阿爾茨海默病對大腦的損害。在近日的《科學-轉化醫學》期刊上，研究團隊有了突破。他們在阿爾茨海默病小鼠模型中發現了用特異性抑制劑拯救神經細胞的方法。

要找到阻止神經細胞死亡的方法，首先要弄清楚神經細胞是怎么死的。為此，這支研究團隊在先前的工作中首先探索了阿爾茨海默病是如何觸發神經細胞死亡的。

他們將人類的神經元移植到AD模型小鼠的大腦中，這些小鼠的大腦中含有AD標志性的淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結，小鼠的神經元在其中沒有發生AD標志性的神經病理學，但人類神經元暴露其中后的變化與在AD患者腦中一樣。根據其分子信號通路和一系列生化反應事件的特征，這種死亡過程被稱為“壞死性凋亡”（necroptosis），也叫細胞敗亡。2023年，研究團隊將他們的這一發現發表在了《科學》期刊。

圖片來源：123RF

在此次的新研究中，團隊進一步分析了壞死性凋亡在幾種不同的AD模型小鼠中的作用，其中有的模型通過轉基因表達突變的tau蛋白，導致神經原纖維纏結逐漸積累，但沒有淀粉樣斑塊；有的模型基于淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）突變，僅表現出Aβ沉積；有的模型為APP和tau雙突變，通過將AD患者的磷酸化Tau蛋白注射到小鼠腦中來誘導tau病理。

結果顯示，神經元壞死性凋亡只在具有tau纏結的AD模型中被激活，而在僅表現出淀粉樣蛋白的小鼠模型中，細胞并沒有出現人類神經元壞死性凋亡的特征，例如顆粒空泡變性（granulovacuolar neurodegeneration, GVD）。“我們的結果表明，有一種與AD疾病相關的延遲性壞死性凋亡，是由特定形式的tau激活的，”論文共同通訊作者Dietmar Thal教授如此解釋道。

▲在AD模型小鼠中用藥物抑制GVD介導的壞死性凋亡信號，可減少神經元喪失（圖片來源：參考資料[1]）

更重要的是，由于AD中的神經元喪失主要由壞死性凋亡驅動，研究人員測試了多種特異性靶向壞死性凋亡信號通路的抑制劑，發現阻斷壞死性凋亡可以減少小鼠腦中的神經細胞喪失，還可以幫助AD小鼠改善記憶。

研究作者由此指出，壞死性凋亡抑制劑有潛力作為阿爾茨海默病的治療策略，值得后續進一步研究，為現有的療法提供重要補充。

參考資料：

[1] Marta J. Koper et al., Inhibition of an Alzheimer’s disease–associated form of necroptosis rescues neuronal death in mouse models. Science Translational Medicine (2024) Doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adf5128

[2] Sriram Balusu et al., MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’s disease. Science (2023) Doi: 10.1126/science.abp9556

[3] Can we protect nerve cells from dying? Retrieved Nov. 1, 2024 from https://press.vib.be/can-we-protect-nerve-cells-from-dying

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