慢性炎癥是多種疾病發展過程中的一個關鍵因素，包括缺血性心臟病、中風、癌癥、糖尿病、慢性腎功能衰竭、非酒精性脂肪肝病以及自身免疫和神經退行性疾病等。這些疾病在全球死亡原因中占有顯著比例。傳統的免疫干預措施旨在調節不足或過度的炎癥反應，但常常伴隨著終身并發癥風險和嚴重副作用。因此，開發新型的生物材料策略，作為靶向和局部免疫調節的先進手段，引起了廣泛關注。

水凝膠能夠精確控制局部免疫微環境，主動參與免疫調節，優化與免疫系統的相互作用，增強組織修復。水凝膠的物理和化學屬性可調，使其能夠根據治療需求匹配不同的治療劑和目標組織。此外，水凝膠具有固有的免疫調節潛力，能夠通過其化學成分、物理化學屬性和力學生物學相互作用來調控免疫反應。它們還可以作為藥物遞送平臺，整合各種生物活性分子，促進組織修復，同時吸收滲出物，減輕炎癥。水凝膠的屏障功能可以隔離受損區域，保護免受病原體感染，阻斷炎癥誘導因子引起的免疫反應。某些水凝膠還具有抗炎和抗菌特性，可以直接中和炎癥介質或抑制細菌生長，減少感染風險。此外，水凝膠可以模擬組織力學特性，通過力學生物學相互作用影響免疫細胞功能，這對于許多病理條件下的炎癥反應尤為重要。隨著研究的進展，水凝膠的臨床轉化潛力也在增加，已有多種水凝膠產品獲得監管機構批準，顯示出其在治療慢性炎癥中的重要作用。

溫州醫科大學沈建良、漢陽大學Seyoung Koo和高麗大學Jong Seung Kim等人主要討論了固有免疫調節水凝膠在治療慢性炎癥中的應用和潛力。作者們詳細概述了慢性炎癥的關鍵要素，并基于這些要素探討了設計水凝膠的戰略原則。他們分析了水凝膠如何作為屏障隔離炎癥誘導因子、作為清除劑中和炎癥介質、以及通過物理化學屬性和力學生物學相互作用調節免疫反應。相關內容以“Intrinsic immunomodulatory hydrogels for chronic inflammation”為題發表在《Chem Soc Rev》上。

【主要內容】

圖1 慢性炎癥關鍵要素的概覽

圖中展示了這些要素如何相互作用，共同推動慢性炎癥的發生和發展。炎癥誘導因子如DAMPs和PAMPs觸發免疫反應，免疫細胞傳感器如巨噬細胞和中性粒細胞響應這些誘導因子并釋放炎癥介質，如細胞因子和化學因子，這些介質進一步放大炎癥反應。同時，目標組織的機械信號也對免疫細胞功能產生影響，形成炎癥反應與組織環境之間的復雜相互作用。

圖2 細胞內機械傳導途徑的概覽

圖中突出了Hippo途徑，這是一種在感知和響應細胞外基質硬度時被抑制的信號通路，導致YAP和TAZ蛋白的核內轉移和基因表達調控。整合素連接細胞骨架與細胞外基質，機械傳導信號通過核骨架與細胞骨架的連接復合體（LINC）直接傳遞到核膜；TRPV4和PIEZO1通道誘導Ca2+內流，影響轉錄因子的調節、炎癥途徑和細胞骨架的重排。

圖3 水凝膠作為炎癥誘導因子屏障的多種設計策略

圖中闡釋了水凝膠如何通過其獨特的生物相容性、高含水量和可調機械性能，作為屏障防止DAMP引發的免疫反應。特別地，水凝膠可以設計成選擇性通透，允許特定分子如水分、營養物質和代謝廢物通過，同時阻止炎癥介質或病原體的擴散，以維持局部微環境的穩定。

圖4 水凝膠作為病原體相關分子模式（PAMPs）傳播屏障的設計策略

這些水凝膠具備內在的抗菌特性，能夠作為物理屏障減少細菌粘附和生物膜形成，從而降低二次感染風險及PAMPs引起的炎癥加劇。圖中概述了傳統PAMPs屏障水凝膠的兩大類別：抗生物污染和殺菌特性。水凝膠的親水表面和水合作用層通過空間排斥和靜電排斥減少細菌粘附。特別地，圖中還介紹了一種可吸入的生物粘附水凝膠（SHIELD），它通過吸入干粉形式的顆粒，然后在粘液層中膨脹形成水凝膠層，為肺部提供防護屏障，有效抵御SARS-CoV-2等呼吸道病原體。

圖5 水凝膠的物理特性對免疫調節的影響

圖中揭示了水凝膠的多孔結構如何影響巨噬細胞的極化狀態，表明較小的空間限制可以抑制M1型巨噬細胞的炎癥反應，而較大的孔隙則傾向于促進M2型巨噬細胞的再生反應。此外，D-手性和L-手性水凝膠在促進特定免疫反應方面的差異。

圖6 水凝膠在機械免疫學中的作用

圖中顯示了通過改變水凝膠的機械剛度來增強T細胞激活的研究，其中發現當水凝膠的彈性模量約為50 kPa時，T細胞的激活最為顯著，這為癌癥免疫治療提供了新的思路。此外，圖還揭示了基質剛度如何通過AP1/TSG-6信號通路調節間充質干細胞對巨噬細胞的免疫調節作用，導致抗炎巨噬細胞的增加。進一步地，通過改變細胞外基質的粘彈性來生成功能不同的T細胞群體，表明基質的力學特性可以被用來指導免疫細胞產品的生成。

圖7 固有免疫調節水凝膠在臨床轉化中面臨的未來方向和挑戰

圖中概述了從深入探索慢性炎癥的免疫機制、開發新的免疫治療靶點，到通過免疫調節促進組織再生的復雜策略與生物安全性之間的平衡。同時，強調了開發新工具和模型以研究生物材料引起的炎癥反應的重要性，這些工具包括體外細胞實驗、3D細胞培養模型和器官芯片系統，它們能夠模擬人體免疫反應的復雜性。

【全文總結】

本文綜述了固有免疫調節水凝膠在治療慢性炎癥中的應用，強調了這類材料在精確控制局部免疫微環境、優化免疫反應以促進組織修復方面的重要性。文章探討了水凝膠的設計原則，包括化學組成和物理化學特性，并分析了面臨的挑戰和未來方向，如深入理解免疫機制、平衡治療策略的復雜性與安全性，以及開發精準治療的水凝膠。

來源：材料科學前沿