12.2

知識分子

The Intellectual

CHAIN研究的安慰劑（1677）和試驗藥物（1699），圖片由課題組提供

撰文 |袁端端

責編| 李珊珊

2024年11月12日，《柳葉刀》主刊發(fā)布了一篇聚焦于中藥FYTF919（中風醒腦液）治療急性腦出血效果的大型臨床研究（簡稱CHAIN研究），這是第一次，嚴格符合現(xiàn)代醫(yī)學標準的高質量中藥雙盲隨機對照臨床試驗結果登上了最權威的國際頂級醫(yī)學期刊。

文章結論顯示：這項入組了1648例的大型隨機化、安慰劑對照、雙盲臨床試驗顯示，傳統(tǒng)中藥復方FYTF-919對中重度腦內出血全部患者的功能恢復、存活率及與健康相關的生活質量未產生效果。但該試驗為評估其他傳統(tǒng)中藥復方在急性腦卒中治療中的作用提供了一個范例，特別是在中國及其他使用日益增長的補充與替代醫(yī)學的地區(qū)。

不少學者也承認陰性結果并非無用，也并不意味著中醫(yī)藥無效，但這樣一項重量級的中藥臨床試驗得到陰性結果的消息，在文章發(fā)表后迅速在醫(yī)學界內外引發(fā)了強烈反響。

中醫(yī)藥到底能否用隨機雙盲的臨床研究驗證？驗證得出了陰性結果是否應該公開？主要終點指標沒達到是否說明藥品無效？我們究竟該如何認識和驗證中醫(yī)藥？一系列問題在醫(yī)學界內外引起了廣泛討論和不小的爭議。

01

拒絕接受陰性結果的中醫(yī)界

中醫(yī)藥學的臨床實踐和療效評價，往往基于個案的觀察和描述，但個案療效反映的是個別現(xiàn)象，遠未上升到規(guī)律層面，治療效果存在重復性弱的問題。直接觀察和經驗總結不是真正意義的現(xiàn)代科學試驗，導致研究結果的可靠性和公認度不能被廣泛接受。

在常被稱作是“慢郎中”的中藥中，一種針對急性癥狀的中藥制劑成為了第一個登上《柳葉刀》的中藥臨床研究并不令人意外，然而，要把這樣的臨床試驗高質量地完成，并得到中西醫(yī)專家的一致認可，卻相當不易。

在CHAIN中西合璧的研究者陣營中，領銜研究者為廣東省中醫(yī)院郭建文教授團隊和復旦大學類腦智能科學與技術研究院宋莉莉及克雷格·安德森（Craig Anderson）教授，整個研究跨越了近半個中國，涉及12個省份的26家醫(yī)院。

論文發(fā)布后，首先對論文結果表示不滿的群體來自于中醫(yī)界。大量的中醫(yī)臨床專家們心情復雜，尤其在得知研究的主要結果是陰性后。“終于有一篇貌似規(guī)范的臨床研究證明了中醫(yī)藥無效，這是西方樂見的，必須發(fā)表”、“鼓勵中醫(yī)藥接班人以否定中醫(yī)藥來給自己的學術鋪墊錦繡前程”……類似的戲謔言論出自不少知名中醫(yī)專家口中。

還有不少中醫(yī)人認為中醫(yī)藥需要辨證論治，本身就不能用隨機對照的方式驗證。更有一些評論指責國際刊物偏愛發(fā)中醫(yī)藥的陰性結果，根源就在于“戴著有色眼鏡看中醫(yī)”。也有未細讀文章的公眾開始參與了這場討論，從這是“用最高的研究水平證明中醫(yī)界最高水平的處方無效”，進而擴大到“所有中醫(yī)和中藥都無效”。

一時間，中風醒腦液的研究團隊成為了眾矢之的。

針對“為何一項臨床上應用多年的經典方劑在大型臨床試驗中無效”的疑問，課題組在仔細回顧了試驗過程和相關影響因素后得出了如下解釋：

首先，病情輕的患者有自愈傾向，不論吃不吃藥，都恢復得很好，這叫做天花板效應，而本次試驗人群中超過一半以上是小于15ml的患者，減小了統(tǒng)計效能。其次，用藥時間窗也是個問題，傳統(tǒng)認為時間就是大腦，越早用藥越好。可是這個方子有活血的藥，小于6小時用藥有害，6-24小時用藥血腫還未穩(wěn)定，24-48小時血腫穩(wěn)定了，才是最佳時機，效果一下子就出來了。此外，研究還有一個新的發(fā)現(xiàn)，就腦出血后插胃管的患者，很容易合并肺炎，但中藥減少了肺炎的發(fā)生率。
基于此，課題組表示：上述結論都將作為CHAIN研究的后續(xù)陸續(xù)發(fā)表，最新的一篇預計在2025年初整理完畢。

然而，業(yè)界和民間卻仍不乏有聲音指責他們以貌似科學的手段敗壞了中醫(yī)名聲等等。

來自中醫(yī)界的反對主要是基于兩大原因：一是，研究結果與很多醫(yī)生的臨床實踐中的認知不符，試驗用藥中風醒腦液已在臨床使用二十多年，患者和臨床醫(yī)生的反饋均良好；二是，部分中醫(yī)認為中藥的療效驗證是根據(jù)真實數(shù)據(jù)和大量實踐得來的，已經廣泛應用的中醫(yī)藥很少也無需再去使用現(xiàn)代科學的方法再次驗證。
公眾的反應和強烈的情緒則更加重了中醫(yī)界的這種反應，尤其在我國，陽性（成功）結果發(fā)表在頂刊，是值得大力宣傳的喜事，但如若研究得出陰性（失敗）結果，發(fā)頂刊，并在國際會議上匯報，甚至有媒體報道，不解與質疑接踵而來，變成了情理之中。畢竟，在信息高速傳播的時代，不管是公眾，還是相關領域之外的中醫(yī)人，肯沉下心來看長篇大論和幾百頁的附件數(shù)據(jù)的，都只是極其少數(shù)，處處都是“唯結果論”。

02

陰性結果的科學意義

是否應該發(fā)布陰性結果、能不能接受陰性結果，這其實是一個復雜的科學問題。

“對于重大難治性疾病，III期臨床試驗是新藥的墳墓。”這是許多科學家都重復過的話。在過去的幾十年中，90%的臨床藥物研發(fā)在臨床I期、II期和III期臨床研究和藥物批準過程中失敗。

CHAIN研究的主要研究者宋莉莉曾與筆者交流：“（三期）臨床試驗能有陽性結果的少之又少，我們團隊三十年的試驗，只有一兩個陽性結果。但是醫(yī)學的進步就是這樣，一小步一小步的向前進。”

面對爭議，項目中唯一的國際學者克雷格·安德森教授則十分坦然：“圍繞傳統(tǒng)中醫(yī)的爭議，在中國和世界范圍內都存在。支持者和反對者都有各自的立場。批評往往帶有情感色彩，而非完全基于科學事實。無論結果是積極的還是負面的，總會有人質疑，我們無法讓所有人滿意。”

在他看來，盡管研究結果沒有達到預期，但這仍然是一項科學嚴謹且高水平的臨床研究——這也是其能發(fā)表在《柳葉刀》上的原因。“我們采用了非常靈敏的健康評估指標，既考慮了患者的功能性障礙，也考慮了患者的主觀感受。”

盡管科學界普遍認可大部分臨床試驗最終會走向失敗的事實，但陰性結果的臨床試驗結果極少被發(fā)布，除非這個藥的失敗有著重大的科學價值和社會影響。原因不難理解：藥物臨床試驗主要是為了驗證某種藥物或者干預手段的有效性，陰性結果會被認為沒用，因此研究者不會再投入大量精力去寫文章投期刊。加之大規(guī)模臨床試驗多是由企業(yè)資助，項目對投資人負責，動輒投入上億、甚至數(shù)十億美金，發(fā)表甚至擴大失敗的結果不僅會對公司聲譽有影響、更會影響到投資人后續(xù)的資金投入和新藥開發(fā)。久而久之，大家已經形成了“能發(fā)表的臨床試驗都是陽性結果”這樣的刻板印象。

這種“陰性結果無用論”在中醫(yī)藥臨床試驗的語境中，似乎并不適用。

2015年，中國科學家屠呦呦發(fā)現(xiàn)的對抗瘧疾的青蒿素獲得了諾貝爾醫(yī)學獎，但迄今為止，我國尚未有任何一款中藥獲得美國FDA的審批。國家中醫(yī)藥管理局數(shù)據(jù)顯示，目前中醫(yī)藥已傳播至196個國家和地區(qū)，我國與40余個外國政府、地區(qū)主管機構和國際組織簽訂了專門的中醫(yī)藥合作協(xié)議。但它們不是以藥物身份進入的，是以食品、調味品或保健品的身份進入的。

一邊是已得到了廣泛使用，一邊是未得到國際認可。基于這樣的現(xiàn)實，世界各國都期待探索這一類未被普遍科學評估卻已在臨床應用多年的藥物或者療法的科學數(shù)據(jù)，關于它們的或成功或失敗的案例都值得被探究。陰性結果可以為后續(xù)研究提供有益的參考，如篩選合適的干預時間窗、病情輕重程度、隨訪時長、樣本估算依據(jù)。

“近年來，全球對包括中藥在內的天然藥物的需求猛增。一方面是因為新的化學藥物開發(fā)難度越來越大，另一方面是新型化學藥物的未知毒副作用的增加，促使人們把眼光投向（已得到過長期大規(guī)模使用的）傳統(tǒng)醫(yī)藥領域，中藥在國際上的地位不斷提升。”深圳市源創(chuàng)力離岸創(chuàng)新中心總裁，深圳市科協(xié)原主席周路明概括道。

美國中西醫(yī)師、美國中醫(yī)藥針灸學會前會長李永明博士還觀察到了一個值得探討的現(xiàn)象——“中國不愿意/不接受發(fā)表陰性結果。”
據(jù)李永明統(tǒng)計，以針灸領域為例，中文發(fā)表的臨床試驗報告中有97%顯示出陽性結果（中藥領域更高），而英文報告中陽性的結果比例僅為62%。四大頂刊（JAMA、BMJ、NEJM、Lancet）及德國大型試驗共發(fā)表過33個針灸RCT報告，陽性的比例僅為36%。

這樣的現(xiàn)象，令不少中醫(yī)學者們頗有感觸。

“目前大家都畏懼發(fā)表陰性結果，導致大量的學者揭盲后不能如實報告真實的研究結論，我們看到的中醫(yī)藥研究發(fā)表的論文99%都是陽性結果，降低了中國學者、中文期刊的國際信任和國際影響力。不愿意發(fā)表陰性結果，也是中醫(yī)藥不自信的表現(xiàn)。只有正視失敗，才能讓研究者有勇氣在失敗的基礎上吸取經驗教訓，繼續(xù)前進，獲取更大的研究成果。”一位不愿透露姓名的三甲醫(yī)院主任醫(yī)師說。

另一方面，在某些時候，因試驗設計中臨床終點選擇和對治療理解的偏差所導致的陰性結果帶來的后果可能是災難性的。原本有效的藥因為試驗本身的問題，得出無效的結論又在全球范圍內廣泛發(fā)布，會為這款藥物、療法及其所在的領域帶來嚴重的質疑甚至使其被棄用。

03

要做好陰性結果的準備

合作伊始，宋莉莉就曾提醒郭建文，“研究是陰性結果的可能性極大，上千萬的研究經費可能會打水漂，能接受嗎？”郭的答復很肯定，“沒問題，我能接受！”
郭建文的堅定是源于他身為醫(yī)生的一個心愿，他要找到更好的方法治療腦出血。

本科實習，郭建文曾眼見著他的帶教老師、現(xiàn)任首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院黨委副書記、院長劉清泉，用中藥和針灸救治了一個腦干出血、陷入昏迷的中年女患者，令那位農婦、媽媽免于植物人的命運。讀研時，郭建文選了畢生研究腦出血，創(chuàng)制了中風醒腦液的成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院陳紹宏作為導師。
2000年和2001年，郭的博士生導師、中風醒腦液的藥物發(fā)明人、成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院陳紹宏教授曾兩次帶他去美國，與耶魯大學合作，希望研究中醫(yī)藥治療腦出血。遺憾的是，911事件導致美國大幅度消減科研經費，導致研究中斷。20多年后，申請到廣東省科技廳組織嶺南中醫(yī)藥現(xiàn)代化項目，有經費開始做這一期待已久的項目后，郭建文才終于有了實現(xiàn)自己和導師共同心愿的機會。
立項后，課題組經反復論證，從當時市面上所有的中成藥、名老中醫(yī)驗方中，進行了全面篩查，選中了既往研究最多、證據(jù)最可靠的中風醒腦方。
為了減少失敗，郭建文曾經多次咨詢中醫(yī)、西醫(yī)、神經內科、外科、重癥的專家，包括協(xié)和這樣的中國頂尖醫(yī)療機構，出具了三輪專家意見，這也是打動復旦大學宋莉莉與其合作的原因之一。而克雷格·安德森同樣曾表示，之所以愿意加入這一研究，也是因為“目前治療腦出血，沒有任何被科學證實的絕對有效的治療方法。而初步數(shù)據(jù)表明，這種中藥可能通過抑制腦部炎癥起作用，大面積腦出血患者的炎癥反應更強。”
甚至，為了制作合格的安慰劑，郭建文找了多個廠家進行開發(fā)，還與食品添加劑的專門研發(fā)公司合作，反復改進，再對安慰劑樣品進行評分，最終選定的安劑測試結果表明其口感、氣味與中風醒腦口服液難以區(qū)分，并為其申請了專利。既往的中藥安慰劑，都是用苦味酸加焦糖調和，味道有點苦，顏色有點黑就行了。但是既往的經驗告訴他，一旦患者或者家屬懷疑不是真的中藥，就會嚴重影響依從性。

2024年5月，在瑞士巴塞爾，課題組召開了數(shù)據(jù)揭盲會議，顯示兩組主要結局指標都沒有差異，即主要結果為陰性。但在預設的亞組分析中，腦出血量大于15ml、大于65歲、發(fā)病24-48h時間窗內，兩個亞組有統(tǒng)計學差異，顯示了中醫(yī)藥具有明顯獲益，為未來進一步開展中醫(yī)藥治療較大血腫患者的臨床試驗提供了人群篩選依據(jù)，提高了研究成功率。

事實上，在65歲以上的亞組分析中他們有不少重要和驚喜的發(fā)現(xiàn)，譬如：根據(jù)預設的統(tǒng)計計劃分析，大于15ml的亞組，主要結果顯示中醫(yī)藥有統(tǒng)計學差異，中醫(yī)藥治療方案可顯著增加90天隨訪的UWmRS（獨立生活能力），這一點，在65歲以上的人群中尤其明顯。
“這也說明病情越重，血腫周圍水腫和炎癥越重，中藥發(fā)揮作用的空間越大。”課題組解釋。
更有數(shù)據(jù)表明了中風醒腦口服液減少了ICU入住率、插管率、呼吸機使用率、控制中樞性高熱措施使用。更準確的用藥時機（24-48h時間窗內）使用中風醒腦液，可以改善致殘率，即在血腫穩(wěn)定期后，促進血腫吸收和功能恢復。種種跡象表明，該藥物可阻斷重癥發(fā)生，促進重癥患者恢復。

7月12日，中澳雙方召開了亞組數(shù)據(jù)討論會，大家一致認可雖然亞組分析顯示有效，但國際頂刊（如《柳葉刀》）一般只承認首要結局指標，于是決定在第一篇文章中只描述主要終點指標和結論，亞組分析的結果要等到第二篇文章來發(fā)表。

在后續(xù)與《柳葉刀》編輯部的溝通中，盡管文章作者提出最后的結論修改為：“目前證據(jù)未顯示中風醒腦方治療腦出血顯示確切療效，但在大于15ml的亞組中顯示了潛在的優(yōu)勢”。但由于當時的亞組分析未進行中藥干預和血腫量的交互效應進行分析，修改未被編輯部認可，他們建議“亞組分析的詳細結果可另外發(fā)表論文”。這也為論文發(fā)表后學界和公眾輿論中的巨大爭議埋下了伏筆。

04

陰性結果中的陽性亞組

研究團隊坦承，文章發(fā)布后的負面評論和誤導性的言論令他們措手不及，更“未曾預料到會對中醫(yī)藥事業(yè)產生如此’負面的影響’”。

拿到結果后，項目組只是嚴格按照學術論文的規(guī)范撰寫了相關論文，毫無保留地展現(xiàn)了主要假設和結論，在文章的摘要解釋部分僅考慮到了學術因素，沒有想到被公眾關注后的泛化和誤讀。
在結果分析上，項目組僅從學術上在分析為什么總體沒有差異，為什么病情越重越好、干預時間稍晚一點兒好、年齡大的效果更好，并從中醫(yī)組方、病機上進行了討論和分析，但因第一篇文章只討論主結果，這些內容并未體現(xiàn)。而國際慣例是，“主文章不發(fā)出來，后面的亞組分析就沒法發(fā)表”。

“如果有機會重新設計研究，我們可能會只納入65歲以上患者。但五年前，大家不會知道這些亞組可能表現(xiàn)出更強的療效信號。”克雷格·安德森教授在事后反思，盡管現(xiàn)在的結果有些令人驚訝，但科學研究的本質就是探索未知，研究不會一次性提供所有答案，而是一個逐步積累信息的過程，這正是學者們需要持續(xù)做研究的原因。

也有一些人力挺該研究的重要價值，并通過不同方式或直接或間接地轉達給郭建文團隊表達贊賞和支持。論文發(fā)表次日，在國內一個中醫(yī)藥會議上，國內某頂尖中醫(yī)學者直言，他認真閱讀了這篇論文，特意給自己今天的報告加了一張片子。

在他看來，中醫(yī)藥做隨機雙盲的試驗是非常困難的，不僅是兩套話語體系和評價標準完全不同，在具體的操作上也有很大的差異，完全按照西醫(yī)標準化的流程去執(zhí)行，即便是非常高標準的研究質量，也未必能得到理想的結果，而對這一差異的清晰認知正是目前科學界需要共同努力的方向。

“爭議并不可怕，開山之作總是充滿爭議，能引起大量同行的關注，本身就很有價值。”軍事科學院軍事醫(yī)學研究所研究員、國家蛋白質科學中心（北京）原主任秦鈞教授也參與了相關討論。

“這篇文章絕對是開創(chuàng)了中醫(yī)藥評價體系的新局面。目前，很多人仍聚焦于相關細節(jié)的爭議，沒有充分認識到其深遠的長期意義。隨著時間推移，這項研究的價值和影響力一定會顯現(xiàn)出來。”秦鈞評論道。在他看來，這項研究建立了一套公認的范式來評價中醫(yī)藥的療效。未來如果有其他中醫(yī)藥研究采用相同范式，并取得顯著療效，這篇《柳葉刀》文章或可到鋪路的作用，類似于海洋法系中的判例。

文章在海外的中西學者群體中也產生了強烈反響。和國內不少批判及質疑聲不同，海外的學者們更多的關注這一研究產生的影響和啟示。美國俄亥俄大學醫(yī)學院臨床教授楊觀虎主動通過友人找到郭建文，祝賀論文發(fā)表于《柳葉刀》，并表達了自己的相關評論。在他看來這項研究具有里程碑意義，盡管研究結果未顯示顯著療效，但其安全性和研究方法的規(guī)范化證明了中醫(yī)藥在全球醫(yī)學體系中的潛力。未來如果能結合現(xiàn)代技術（如精準醫(yī)學和生物標志物篩選），或許能進一步挖掘FYTF-919及其他中藥的潛在作用機制。
而對于這項研究的最終結果，郭建文曾兩赴成都向已被評為了“國醫(yī)大師”的老師陳紹宏進行當面匯報。他記得，最后一次匯報是在10月30日晚上，在陳紹宏家中。所有結果演示給老師，郭建文曾有點擔心“學生發(fā)表論文證明老師的藥物無效”，沒想到，這位中風醒腦液的發(fā)明人告訴弟子：“我不擔心，實事求是，只要不弄虛作假，可以繼續(xù)研究”。

參考文獻：

Traditional Chinese medicine FYTF-919 (Zhongfeng Xingnao oral prescription) for the treatment of acute intracerebral haemorrhage: a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind, clinical trialGuo, Jianwen Anderson, Craig et al.The Lancet, Volume 404, Issue 10468, 2187 - 2196