隨著醫療科技日新月異的發展，一種名為CAR-T細胞療法的創新性癌癥治療方法正引領著腫瘤治療領域的新浪潮。它以其精準定位、高效殺傷的獨特優勢，吸引了全球科研人員與患者的目光。然而，CAR-T療法的核心——其多樣化的靶點選擇，正是這場生命科學革命中的關鍵“密鑰”。

近年來不斷累積的臨床數據證實了 CAR-T細胞療法在血液系統腫瘤治療中的安全性與有效性。實體腫瘤的生物學特性更為復雜，高腫瘤異質性等特點使 CAR-T 細胞的靶點選擇充滿挑戰。醫學研究者們正在不斷探索實體腫瘤惡性表型所必需的合適靶點、尋找最佳抗原組合和治療方案。

近年來，基于Claudin18.2(CLDN18.2)、GPC3、MSLN（間皮素，Mesothelin）等熱門靶點的研發，國內外靶向藥、CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）、單抗、雙抗、ADC（抗體偶聯藥物）等輪番上陣，好不精彩。

今天無癌家園小編就盤點下目前基于熱門靶點Claudin18.2、GPC3、MSLN研發的國內外新藥物新療法，以供各位癌友們參考。

Claudin18.2:針對胃癌、胰腺癌等

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白質家族的一員，同時也是一個泛癌種靶點，位于細胞膜表面，正常情況下表達于胃粘膜分化上皮細胞，在胃腺癌中表達高達70%。近60％的胰腺導管腺癌患者（最常見的胰腺腫瘤）表達CLDN18.2，因此是具有潛力治療癌癥的熱門靶點。

此外，CLDN18.2的異位激活還多見于食管腺癌、非小細胞肺癌、膽道腫瘤、Barrett食管等，其中有研究表明CLDN18表達常見于早期以及大導管胰腺癌，胃上皮樣特征的獲得被認為是胃型胰腺癌發生的早期關鍵事件。因此，作為胃上皮高度特異性的標志物，CLDN18.2檢測可輔助胰腺導管癌分型及早期診斷。

疾病控制率高達75.5%，CT041挑戰胃腸道腫瘤效果驚艷！

作為國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細胞，CT041從2019年首次亮相就驚艷世界，其顯著的療效展現出對消化系統腫瘤的良好治療前景。

2024年ASCO大會上我國的研究人員口頭報告了CT041治療胃腸道腫瘤患者的1期臨床研究最終數據。自2019年3月26日至2024年1月26日，共有98例患者接受了CT041輸注，包括胃癌（n=73）、胰腺癌（n=10）、膽道癌（n=4）、腸癌（n=8）和其他腫瘤（n=3）。共有89例患者接受了250×106劑量，6名患者接受了375×106劑量，3名患者接受了500×106 細胞，中位隨訪期為29.7個月。

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

研究結果顯示，所有患者的客觀緩解率（ORR）為37.8%，疾病控制率（DCR）為75.5%。所有患者的中位無進展生存期（PFS）為4.4個月，中位總生存期（OS）為8.4個月。在接受CT041單藥治療的療效可評估的胃癌患者中，有可測量病變患者（n=47）的ORR和DCR分別達到57.4％和83.0％，所有療效可評估的胃癌患者（n=55）的中位PFS和中位OS分別為5.8個月和9.7個月。

綜上所述，CT041在接受過大量治療的CLDN18.2陽性晚期胃腸道癌患者中表現出良好的安全性和令人鼓舞的療效。

腫瘤病灶完全消失或大幅緩解，CT041挑戰胰腺癌效果驚艷！

2023年9月21日，科濟藥業宣布該公司自主研發的靶向Claudin18.2的CAR-T細胞CT041治療轉移性胰腺癌的兩個病例報告已發布在9月9日的《血液學與腫瘤學雜志》期刊上。

值得一提的是，這兩則典型病例很具有代表性，全部都是化療失敗、全身轉移、經歷過一二線治療失敗的難治性胰腺癌患者。在參加實體瘤CAR-T療法CT041臨床試驗后，均得到不同程度的腫瘤病灶大幅度縮小，甚至完全消失！再次印證了這款里程碑式CAR-T療法的驚艷療效！

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

典型病例1

一名58歲的女性胰腺癌患者，伴有肺及淋巴結轉移。該患者先后經歷一線白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱和二線伊立替康聯合5-氟脲嘧啶治療后失敗。經檢測其Claudin18.2表達為2+/70%后入組CT041臨床試驗。

在進行氟達拉濱、環磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋預處理后，患者于2021年9月接受CT041細胞輸注。輸注后患者出現2級細胞因子釋放綜合征（CRS），在接受托珠單抗后恢復。根據RECIST v1.1標準，患者腫瘤評估達到部分緩解（PR），肺部轉移灶明顯縮小。

典型病例2

一名75歲的高齡女性胰腺癌患者，于2019年5月接受了手術切除，診斷為pT2N0期胰腺癌。術后隨訪5個月時發現肺轉移。自2019年12月開始一線S-1單藥化療，在行手術野姑息性放療期間肺部轉移。經檢測其Claudin18.2表達為3+/60%后入組CT041臨床試驗。

在進行氟達拉濱、環磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋預處理后，患者于2021年7月輸注CT041細胞輸注。輸注后患者出現2級CRS，經托珠單抗治療后恢復。患者在CT041輸注后第4周進行首次腫評即達到部分緩解（PR），后肺部靶病灶進一步消失達到完全緩解。截至2023年7月末次隨訪時患者仍處于持續緩解狀態。

權威腫瘤專家表示：此次CT041的初步數據顯示，CAR-T療法對胰腺癌的治療具有相當大的潛力，即使是對既往多種治療方案失敗的患者也是如此。希望CT041在將來有可能改變胰腺癌和其他實體瘤的治療格局，讓我們拭目以待！

勇爭靶點高地！FDA批準首款CLDN18.2靶向藥Zolbetuximab上市！

Zolbetuximab（IMAB362）是一類針對Claudin 18.2靶點的單克隆抗體藥物。

2024 年10月18日，美國FDA傳來喜訊， 批準zolbetuximab (佐貝妥昔單抗，代號IMAB362)聯合含氟嘧啶和鉑類化療用于一線治療治療 CLDN18.2 陽性、不可切除、晚期或復發性胃癌或胃食管交界腺癌患者。這款藥物的大名為--VYLOY?。

值得一提的是，早在3 月 26 日，這款藥物已經在日本厚生勞動省 (MHLW) 獲得全球首批，VYLOY的批準標志著胃癌治療開啟了新紀元，提供了第一個也是唯一一個靶向治療患有CLDN18.2 陽性這種毀滅性疾病的新選擇！

此次批準基于針對局部晚期不可切除或轉移性 HER2 陰性胃或胃食管連接部 (GEJ) 腺癌且腫瘤為 CLDN18.2 陽性的患者進行一線治療的3 期臨床試驗結果。

此試驗共有507例先前未經治療的 HER2 陰性局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界癌表達 CLDN18.2的患者，隨機 1:1 接受新型藥zolbetuximab+化療或安慰劑+化療。

結果顯示，接受 zolbetuximab 聯合 CAPOX 治療的患者（n=254）的中位無進展生存期為8.21個月 ，安慰劑加化療僅為6.8個月。此外，試驗組的中位總生存期為14.39個月，而對照組為12.16個月。

據無癌家園小編查閱ClinicalTrials及CDE（國家藥監局）發現，目前批準臨床的Claudin18.2產品就多達幾十款，多數藥物均是擬用于治療晚期胃癌、胰腺癌及實體瘤患者。

目前無癌家園急招胃癌、胰腺癌表達Claudin18.2的初治患者，胃癌、膽管癌表達Claudin18.2一線治療失敗的患者。

詳情：實體瘤患者有救了！CAR-T療法、眾多靶向藥火力全開，橫掃CLDN18.2、GPC3、間皮素等靶點！

肝癌：GPC3

磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一種膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖， 在正常細胞表達較少，GPC3起到調控細胞外基質生長和細胞分化的作用。GPC3在肝細胞癌或卵巢透明細胞癌，卵黃囊癌等生殖系統腫瘤中表達，其在肝細胞癌中的表達率達74.8%， 而在正常肝組織內幾乎無表達，成為肝癌 CAR-T 治療新的理想靶點。這表明在肝細胞癌中GPC3的表達越高，預后越差。

晚期肝癌患者無癌生存超7年！國研CAR-T療法突飛猛進

2023年10月12日，科濟藥業宣布其自主研發的靶向GPC3的CAR-T細胞治療晚期肝細胞癌（HCC）的兩例患者的臨床療效。該臨床試驗結果刊登在《Cancer Communications》上，2例晚期肝細胞癌患者在入組時合并下腔靜脈癌栓，其中1例伴有腹膜后淋巴結轉移，預后治療結局不理想。

▲截自《Cancer Communications》

在臨床試驗中，一名患者接受肝內復發腫瘤和下腔靜脈癌栓局部治療（微波消融和伽馬刀）后，接受了靶向GPC3蛋白的CAR-T細胞治療，半年后AFP（甲胎蛋白）降至正常水平，影像學復查未見明顯活性腫瘤。另一名患者通過局部治療（微波消融和伽馬刀）控制了肝內腫瘤、下腔靜脈癌栓和腹膜淋巴結轉移瘤，同時接受了CAR-T細胞治療。

令人欣喜的是，這兩例患者在經局部治療聯合CAR-T細胞輸注后效果顯著，在長期隨訪期間均呈無瘤狀態，兩人無瘤生存已超過7年。在整個隨訪期間，兩例患者只接受了口服抗乙肝病毒藥物治療，沒有接受其他癌癥治療。

除了上述提到的CAR-T療法，無癌家園小編這里再介紹一項細胞新技術。中國生物公司成功研發出一款全新的具有自主知識產權的雙鏈嵌合受體，稱為合成性T細胞受體抗原受體( Synthetic TCR and Antigen Receptor), STAR-T細胞治療技術平臺。浸潤能力強，敏感度高，以及能打造多靶點、多功能的形式是STAR-T技術平臺的三大優勢。

好消息是，一項GPC3 STAR-T細胞治療晚期實體瘤的安全性與有效性的探索性臨床研究正在國內多家權威腫瘤中心開展，想尋求細胞療法及其他國內外治療新技術幫助，且經濟條件允許的情況下，患者可以先將病歷提交至無癌家園醫學部進行初步評估。

卵巢癌、上皮樣間皮瘤：間皮素（Mesothelin）

間皮素是一種腫瘤相關抗原，在上皮樣間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、膽管癌和胃癌等多種惡性腫瘤細胞上過表達，而在大多數正常組織中幾乎沒有表達。

間皮素（MSLN）在腫瘤中的表達非常廣泛，約有95%惡性間皮瘤，80%~85%胰腺癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表達間皮素。MSLN高表達調控了多種細胞信號通路，并與腫瘤增殖、侵襲和不良預后有密切聯系。MSLN也是三陰性乳腺癌特征性標志物，而三陰性乳腺癌對單抗藥物幾乎無敏感性，MSLN CAR-T細胞有望成為三陰性乳腺癌僅有的免疫治療藥物。

卵巢癌

國際知名雜志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我國醫學研究者們的一項成功改造CAR-T技術的臨床研究，研究中提及的CAR-T產品選擇的靶點有mesothelin（MSLN，又稱為間皮素，可以應用于多種上皮癌癥，比如惡性間皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等）。

其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是靜脈回輸的CAR-T治療，治療后全身的病灶，基本都實現了代謝活性完全消失。

典型病例

受試者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表達的晚期胰腺癌患者。該受試者進展為局部淋巴結轉移（24×33 mm）（圖c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 細胞首先通過肝動脈輸注，當晚伴有高燒，沒有細胞因子釋放綜合征 (CRS) 或神經毒性。隨后，他每1~2個月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 細胞的靜脈輸注。

直到增至CAR-T細胞輸注的5倍，CT分期顯示他在治療240天后達到完全緩解，測定的淋巴結為8.3×9.6mm，并未見其他腫大的淋巴結（圖C），患者此時病灶完全消失，保持正常狀態。

本文為無癌家園原創