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近日，海創藥業宣布，公司在研口服PROTAC藥物HP518片完成中國Ⅱ期臨床試驗首例受試者入組。HP518是公司自主研發的新一代雄激素受體（AR）PROTAC藥物，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。該研究是一項評估口服HP518片在中國mCRPC患者中的安全性、藥代動力學和抗腫瘤活性的開放、多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。

海創藥業在PROTAC 領域具有豐富的藥物開發經驗，研發團隊在2016 年就開始了靶向蛋白降解領域的探索，是中國最早開展PROTAC 領域研究的團隊之一。代表藥物氘恩扎魯胺（德恩魯胺）已于2024年上半年完成藥理毒理、臨床、統計、臨床藥理及合規部門的審評工作，若產品獲批，將是首款獲批上市治療阿比特龍/化療后的mCRPC的國產創新藥物。

一

公司簡介

海創藥業成立于2013 年，是一家以創新為驅動，采取全球同步開發策略，致力打造成“研產銷一體化”的國際一流創新藥物企業。公司構建了PROTAC 靶向蛋白降解技術平臺、氘代藥物研發平臺、靶向藥物發現與驗證平臺、轉化醫學技術平臺，重視研發投入和人才培養，全力開發具有重大臨床需求及具有全球權益的創新藥物。

公司核心技術團隊對癌癥和代謝性疾病等多個重大疾病的機理具有深入研究和理解，在藥物靶點的選擇與驗證、化合物設計、生物模型設計、臨床前研究、臨床方案設計及臨床研究等方面具有豐富經驗和科學敏感性，為產品管線的順利研發奠定了基礎。

二

平臺介紹

1、氘代藥物研發平臺：公司氘代藥物研發平臺具備覆蓋氘代藥物發現、氘代位點選擇、氘代藥物設計、優化與工藝研究等全部氘代藥物開發環節的全鏈能力，在氘代藥物立項、篩選及臨床路徑開發上具備豐富的經驗及國際競爭優勢。基于此技術平臺，公司已布局擁有HC-1119、HP530S 等多項重大創新藥物。

2、靶向蛋白降解技術平臺：公司已合成多個目標蛋白配體，數百個linker，建立了以酶聯免疫吸附試驗、蛋白免疫印跡試驗等技術快速評估化合物蛋白降解活性的能力；研發人員建立了高效的藥物優化體系，并對PROTAC化合物的制劑進行了多方面的探索。

3、靶向藥物發現與驗證平臺：在新藥研發過程中，“選擇最合適的靶點進行藥物研發”是最關鍵的環節之一。公司研發團隊由包括生物學、藥物化學、藥代動力學、藥理學研究和臨床等各方面的專家組成，由其建立的 “靶向藥物發現與驗證平臺”，為新藥靶點的識別與驗證、產品管線的順利研發奠定了堅實基礎。

4、轉化醫學技術平臺：轉化醫學技術平臺包括適應癥開發、藥物聯合用藥研究、生物標志物開發等核心技術，基于以上幾項核心技術，公司已布局多項在研產品，包括不限于 HP518、 HP560、 HP515、 HP568 等產品，轉化醫學技術平臺對產品適應癥的開發與拓展起到重要作用。

三

管線布局

據不完全統計，公司擁有9項在研產品。

1、德恩魯胺（HC-1119）

HC-1119是公司自主研發的第二代AR抑制劑，能夠競爭性抑制雄激素與AR結合，阻斷AR信號通路的傳遞，抑制前列腺癌細胞增殖，誘導前列腺癌細胞凋亡。此前臨床及臨床前結果顯示，與已上市同類藥物相比，HC-1119具有有效性高、安全性好、病人依從性更強的潛力。

2023年11月，HC-1119的新藥上市申請（NDA）已獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）受理，用于經醋酸阿比特龍或多西他賽治療失敗，不可耐受或不適合多西他賽治療的mCRPC患者。III期臨床試驗顯示，HC-1119軟膠囊整體安全性良好，經其治療后的影像學無進展生存期（rPFS）達到預期并且具有顯著統計學意義，可以顯著降低轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的疾病進展風險；總生存時間（OS）已觀察到臨床獲益趨勢并可以降低患者死亡風險。

2、HP501

HP501是尿酸鹽陰離子轉運體1（URAT1）的抑制劑，通過抑制URAT1的活性，減少尿酸鹽的重吸收，從而促進尿酸排泄，降低血尿酸水平。臨床前毒理研究中選擇了類人的靈長類動物作為安全性評價模型；通過制劑開發進一步降低了潛在的毒副作用。

多項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示，HP501 單藥在治療高尿酸血癥 /痛風方面具有良好的有效性、安全性和耐受性。HP501用于治療痛風相關的高尿酸血癥的臨床Ⅱ期試驗于2023年12月獲美國FDA批準；HP501中國聯合用藥(聯合黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他)的IND申請，已于2024年4月獲中國NMPA批準。

3、HP518

HP518是一款針對新型內分泌治療（NHA）失敗的晚期前列腺癌的AR PROTAC分子，能降解野生型AR蛋白及突變型AR蛋白，抑制腫瘤細胞生長，從而達到治療前列腺癌的目的。

該藥物同適應癥臨床試驗申請已于2023年1月獲美國FDA批準，在中國Ⅰ期耐受性研究已完成，中國Ⅱ期臨床試驗首例受試者已入組，Ⅱ期臨床試驗正在進行中。臨床數據顯示，HP518擁有良好的安全性和耐受性，在mCRPC患者中表現出有效性信號。

此外，HP518用于AR陽性三陰乳腺癌獲美國FDA授予快速通道認定。

4、HP560

HP560是一種口服靶向BET家族蛋白的小分子抗腫瘤藥物，主要用于治療骨髓纖維化（MF）。該藥物與乙酰化組蛋白競爭性結合BET家族蛋白的溴結構域口袋，通過阻斷BET家族蛋白和染色質結合影響下游基因表達，達到抑制腫瘤細胞增殖和治療骨髓纖維化的目的。

臨床前體內外藥效學研究結果顯示，HP560具有良好的療效和安全性，其用于MF的中國臨床試驗申請于2024年7月獲NMPA批準。

5、HP515

HP515是一種口服高選擇性甲狀腺激素受體β亞型（THR-β）激動劑，擬用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。該藥物能直接作用于THR-β激活下游基因轉錄，通過增強肝細胞脂質代謝活性、提高肝臟脂肪代謝、降低脂毒性達到對代謝性脂肪性肝炎的改善效果。

臨床前研究結果顯示，HP515肝臟分布高，安全性好，并在消退NASH和改善肝纖維化方面具有顯著效果。

關于PROTAC

蛋白降解劑同時兼具傳統小分子抑制劑和大分子藥物的優勢。與小分子抑制劑相比，蛋白降解可以用來靶向不可成藥蛋白并破壞腳手架蛋白的功能，與抗體和抗體藥物偶聯物（ADC）相比，蛋白質降解劑具備可以開發口服制劑，靶向細胞內靶點的優勢，與小核酸藥物相比，蛋白質降解劑組織滲透性，與基因編輯藥物相比，蛋白降解劑沒有引發基因組改變的風險。

目前，該領域進度較快的技術路線為PROTAC和分子膠，其中PROTAC 更有希望成為下一個具備通用性的藥物研發技術平臺，而分子膠在藥代動力學方面更有優勢。PROTAC是一種高度模塊化的藥物范式，作為一種雙功能分子，該藥物由一個可以與目標蛋白特異性結合的配體和另一個可以招募E3 泛素連接酶的配體借助合適的連接子（linker）連接在一起。PROTAC 進入細胞后可以誘導目標蛋白和E3 連接酶在空間上互相靠近，從而導致目標蛋白被多聚泛素化修飾，隨后被運送至蛋白酶體降解。

自2019 年起，蛋白降解領域每年都會達成多項交易；2019 年，靶向蛋白降解領域的明星企業Arvinas 旗下兩款在研PROTAC ARV-471(靶向雌激素受體ER)、ARV-110（靶向雄激素受體AR）先后啟動臨床實驗，引發了MNC 對靶向蛋白降解領域的關注，輝瑞、羅氏、默克、默沙東、BMS 、諾華等大型MNC 先后進行相應布局。

2019年以來靶向蛋白降解領域的交易情況

此前，PROTAC的研發主要圍繞腫瘤進行布局，靶點呈現多樣化趨勢；已進入臨床階段的PROTAC在靶點選擇上以相對成熟的腫瘤靶點為主，相關企業在ER（雌激素受體）和AR（雄激素受體）兩個靶點上的布局相對集中。隨著PROTAC 的臨床療效逐漸獲得驗證，不斷有新的玩家進入該領域，PROTAC 的靶點也隨之不斷拓展，包括BTK（布魯頓酪氨酸激酶）、BRD4/9（溴結構域蛋白4/9）、IRAK4（白細胞介素-1 受體相關激酶4）等，適應癥也呈現出以腫瘤為核心，向自免領域拓展的趨勢。

參考資料

1、公司官網

2、德邦證券、國金證券

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