肝細(xì)胞癌（HCC）起源于分化的肝細(xì)胞在被病毒或代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎（MASH）損傷的肝臟中進(jìn)行代償性增殖。在增加HCC風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，MASH觸發(fā)p53依賴性肝細(xì)胞衰老，這與營養(yǎng)過剩誘導(dǎo)的DNA斷裂相似。這種腫瘤抑制反應(yīng)是如何被繞過以允許致癌突變并使HCC進(jìn)化的，這在以前是不清楚的。

2025年1月1日，四川大學(xué)Gu Li、Zhu Yahui及加州大學(xué)圣地亞哥分校Michael Karin共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)糖異生酶果糖-1,6-二磷酸酶1 （FBP1）是p53的靶標(biāo)，在衰老樣MASH肝細(xì)胞中升高，但在大多數(shù)人類HCC中通過啟動(dòng)子超甲基化和蛋白酶體降解抑制。

FBP1首先在代謝應(yīng)激的癌前疾病相關(guān)肝細(xì)胞和HCC祖細(xì)胞中下降，與AKT和NRF2的致瘤活性相似。通過加速FBP1和p53的降解，AKT和NRF2增強(qiáng)了先前衰老的HCC祖細(xì)胞的增殖和代謝活性。逆轉(zhuǎn)衰老和支持增殖的NRF2-FBP1-AKT-p53代謝開關(guān)在小鼠和人類中起作用，也促進(jìn)了DNA損傷誘導(dǎo)的體細(xì)胞突變的積累，這是MASH向HCC進(jìn)展所必需的。

基因毒性應(yīng)激和RAS癌蛋白觸發(fā)腫瘤抑制性復(fù)制性衰老，強(qiáng)制細(xì)胞周期退出，以減少進(jìn)一步的DNA損傷、端粒侵蝕和腫瘤發(fā)生。然而，衰老也通過衰老相關(guān)分泌表型（SASP）加速衰老相關(guān)病理和促進(jìn)腫瘤發(fā)生。衰老細(xì)胞高度表達(dá)細(xì)胞周期抑制劑，如p16INK4a和p21CIP1，去除它們可以延緩衰老相關(guān)的變性。雖然分化的肝細(xì)胞很少分裂，但它們通過與胰島素抵抗和代謝功能障礙相關(guān)的脂肪變性肝病（MASLD）相關(guān)的營養(yǎng)不良相關(guān)的代謝應(yīng)激觸發(fā)的不明確機(jī)制進(jìn)入衰老樣狀態(tài)。晚期MASLD/MASH的定義是肝損傷、炎癥、纖維化和HCC風(fēng)險(xiǎn)升高。

在促進(jìn)MASH的同時(shí)，衰老可以抑制腫瘤的發(fā)生。盡管衰老樣癌前肝細(xì)胞可能受到免疫監(jiān)視，但MASH與免疫抑制和類似小鼠HCC祖細(xì)胞（HcPCs）的疾病相關(guān)肝細(xì)胞（daHeps）的積累有關(guān)。這些相反的結(jié)果提出了一個(gè)重要的問題，即MASH如何在引發(fā)復(fù)制性衰老的同時(shí)增加HCC風(fēng)險(xiǎn)。為了解決這個(gè)問題，研究人員確定了一個(gè)獨(dú)特的、以FBP1為中心的信號(hào)傳導(dǎo)和代謝開關(guān)，該開關(guān)可以逆轉(zhuǎn)衰老并使MASH-HCC進(jìn)展。

FBP1或p53缺失和AKT激活導(dǎo)致NRASG12V腫瘤發(fā)生（圖源自Nature）

FBP1控制糖異生，抑制HCC。胚系FBP1缺乏合并葡萄糖剝奪可引發(fā)低血糖、乳酸性酸中毒、肝腫大、肝纖維化、肝損傷和高脂血癥。盡管有飲食管理，F(xiàn)BP1缺乏的年輕人仍表現(xiàn)出MASLD的跡象。這是否會(huì)導(dǎo)致HCC尚不清楚。在FBP1缺陷小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)饑餓誘導(dǎo)的低血糖是由糖異生損傷和糖原缺乏引起的，而MASLD體征是由AKT過度激活引起的。與酶活性無關(guān)，F(xiàn)BP1穩(wěn)定地與AKT和醛縮酶B （ALDOB）結(jié)合，并招募蛋白磷酸酶2A催化亞基（PP2AC）來抑制AKT的活化。

文章模式圖（圖源自Nature）

FBP1介導(dǎo)的腫瘤抑制可以通過糖酵解減少、HIF-1抑制和肝星狀細(xì)胞SASP抑制來解釋。基于在肝細(xì)胞特異性激活NRF2（一種抑制衰老和促進(jìn)肝癌發(fā)生的代謝控制轉(zhuǎn)錄因子）的小鼠中發(fā)現(xiàn)的AKT依賴性肝大，該研究檢測(cè)了FBP1-NRF2的相互作用及其在人類HCC中FBP1下調(diào)中的作用。該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)開關(guān)樣的自動(dòng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，其中飲食引起的DNA損傷細(xì)胞自主誘導(dǎo)p53和FBP1來加強(qiáng)肝細(xì)胞衰老，并且在代謝應(yīng)激的HCC祖細(xì)胞中NRF2和AKT激活后，該網(wǎng)絡(luò)被逆轉(zhuǎn)。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08317-9