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個(gè)人觀點(diǎn)，不代表任何組織與單位

仿制藥是否可靠，有效性安全性是否真的能和原研藥比肩，不時(shí)引起很多人焦慮。尤其是隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)保集采等醫(yī)保改革措施的深入，國(guó)內(nèi)不少人在近幾年可能會(huì)遇到從一種藥包括原研在內(nèi)多個(gè)品牌自己選，到只能開(kāi)到某個(gè)仿制藥的轉(zhuǎn)變。這種突然到來(lái)的改變，更容易引發(fā)猜測(cè)、懷疑。

我們今天就來(lái)聊聊仿制藥到底是什么。

播客版本：??

1. 仿制藥是什么藥？

說(shuō)到仿制藥，很多人都會(huì)將它與原研藥對(duì)比。這很合理，因?yàn)榉轮扑幾鳛橐粋€(gè)概念，本身就是針對(duì)原研藥而產(chǎn)生。不過(guò)在醫(yī)藥領(lǐng)域，仿制藥準(zhǔn)確來(lái)說(shuō)還是針對(duì)原研藥里的小分子藥物。這個(gè)“范圍”限定很重要，因?yàn)檫@直接關(guān)系到“仿制”版本能否做到和原版一樣，也影響到藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)審核的標(biāo)準(zhǔn)。

小分子藥物顧名思義，藥物分子本身“很小”，醫(yī)藥領(lǐng)域的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)是分子量小于1000。如此小的分子量帶來(lái)與仿制藥密切相關(guān)的特質(zhì)：一，小分子藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，二，小分子藥物大多能通過(guò)也會(huì)通過(guò)化學(xué)合成方式生產(chǎn)。

由于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且能通過(guò)化學(xué)合成方式生產(chǎn)，仿制藥的仿制在理論上以及現(xiàn)行的審核標(biāo)準(zhǔn)上就是可以而且應(yīng)該做到和原研藥一樣。不在醫(yī)藥行業(yè)的人可能對(duì)此感到不解：仿制藥和原研藥不是不同廠家做的嗎，怎么能一樣呢？

做個(gè)類(lèi)比，平常吃的食鹽氯化鈉，結(jié)構(gòu)非常簡(jiǎn)單，就一個(gè)鈉原子和一個(gè)氯原子，絕對(duì)的小分子。不管你是海鹽、井鹽，甚至化學(xué)實(shí)驗(yàn)室里拿氫氧化鈉和鹽酸中和弄出來(lái)的氯化鈉溶液，提純出氯化鈉后，對(duì)人體的作用都一樣，吃多了都容易得高血壓。

這是小分子的特點(diǎn)，也意味著就算是不同廠家生產(chǎn)，理論上都能像復(fù)制黏貼一樣生產(chǎn)出一模一樣的小分子藥物，而這些小分子藥物也能對(duì)人體產(chǎn)生一樣的作用。

什么是小分子藥物呢？一般來(lái)說(shuō)往嘴里送的藥很多都是，比如常見(jiàn)的布洛芬，泰諾，阿司匹林。很多人一看這些都是隨便哪個(gè)藥店里都有的非處方藥，很不上臺(tái)面的樣子。其實(shí)小分子藥物也有高大上的，不少癌癥靶向藥就是小分子藥物，像肺癌是中國(guó)發(fā)病、致死人數(shù)最多的癌癥，中國(guó)人作為東亞裔，肺癌癌細(xì)胞里出現(xiàn)一類(lèi)叫EGFR突變的致癌突變比例非常高，可以占到所有患者的三四成。針對(duì)EGFR突變肺癌的靶向藥如今已經(jīng)有三代了，都是小分子，包括第三代EGFR突變靶向藥代表奧希替尼。奧希替尼2023年的全年全球銷(xiāo)售額是57億美元，在所有藥物里排名25，腫瘤藥物里排名第四。

有小分子藥物，就有大分子藥物。這類(lèi)藥物分子比較大，隨之而來(lái)的結(jié)構(gòu)也更復(fù)雜。非常重要的一點(diǎn)，大分子藥物往往沒(méi)法通過(guò)化學(xué)合成來(lái)生產(chǎn)。

一個(gè)典型的大分子藥物是胰島素。胰島素是一種蛋白質(zhì)，在所有蛋白質(zhì)里胰島素非常小，人胰島素只有51個(gè)氨基酸。但它和小分子藥物比就是龐然大物，人胰島素的分子量是5800多，而前面提到的 奧希替尼呢？分子量499。

藥用的胰島素是怎么生產(chǎn)的呢？最早是從動(dòng)物內(nèi)臟里富集提取，現(xiàn)在都是用將基因工程將胰島素基因放入細(xì)菌等微生物，利用細(xì)胞發(fā)酵來(lái)生產(chǎn)。和小分子的化學(xué)合成不一樣，這是因?yàn)榇蠓肿铀幬锾珡?fù)雜了，不可能化學(xué)合成，至少在經(jīng)濟(jì)性和規(guī)模性上都不現(xiàn)實(shí)。

目前比較普遍的大分子藥物是單克隆抗體，比如腫瘤領(lǐng)域免疫治療的標(biāo)桿，PD-1/PD-L1藥物，大家可能也聽(tīng)說(shuō)過(guò)，K藥，O藥，它們?cè)诜肿宇?lèi)型上都是抗體這類(lèi)大分子。

大分子藥物由于不是化學(xué)合成，無(wú)論是從生物體里提取——比如現(xiàn)在還在用的丙種球蛋白就是血清提取，還是生物發(fā)酵生產(chǎn)——包括單克隆抗體在內(nèi)的大部分大分子藥，理論上就不可能做到一模一樣。

還是舉例，抗體藥物在生產(chǎn)過(guò)程中，那些制造抗體的細(xì)胞會(huì)在抗體這類(lèi)蛋白質(zhì)分子上加上多糖分子，即糖基化，該過(guò)程沒(méi)法做到絕對(duì)一致。大名鼎鼎的PD-1藥物K藥，是當(dāng)下全球藥品銷(xiāo)售冠軍，它的市場(chǎng)專(zhuān)有期到2028年結(jié)束，屆時(shí)肯定有很多仿制K藥的廠家，不過(guò)無(wú)論是哪家仿制，它們做出來(lái)的K藥仿制版只會(huì)是類(lèi)似K藥，而不是K藥的復(fù)制品。這和小分子藥物有顯著區(qū)別。在制藥領(lǐng)域，我們將這種大分子藥物的仿制版本稱(chēng)為biosimilar，生物類(lèi)似藥，和仿制藥generic，有嚴(yán)格區(qū)分。

討論仿制藥價(jià)格、有效性、安全性這些大家非常關(guān)心的藥品話(huà)題時(shí)，我們一定要注意我們?cè)谡f(shuō)小分子藥物，它們通過(guò)化學(xué)合成生產(chǎn)，完全可以做到復(fù)刻。

2. 從原研藥到仿制藥

搞明白討論仿制藥是討論小分子藥物還有一個(gè)重要意義，就是這樣才能理解原研藥到仿制藥的審核過(guò)程。實(shí)際上仿制藥、原研藥，這些名詞、概念都和藥品的監(jiān)管審核相關(guān)。國(guó)內(nèi)還有原研藥、創(chuàng)新藥兩個(gè)說(shuō)法，一般來(lái)說(shuō)創(chuàng)新藥是指還有專(zhuān)利保護(hù)的原研藥，原研藥則是“原廠”產(chǎn)品。由于過(guò)去國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥做的少，集采選擇仿制藥后也就有進(jìn)口原研消失之說(shuō)

前面說(shuō)過(guò)仿制藥是相對(duì)原研藥，兩個(gè)的英文分別是generic和brand。brand也是品牌的意思，和原研藥的概念很般配。原研藥很多時(shí)候就是來(lái)自第一個(gè)研發(fā)這個(gè)藥物的藥企，這些企業(yè)通過(guò)多年研究，第一個(gè)證實(shí)這些分子有治療效果，第一個(gè)向藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)申請(qǐng)把這些藥物分子用于治療疾病，也是第一個(gè)向市場(chǎng)推廣這些藥物。

有這么多個(gè)第一，原研藥就有很明確的品牌，你是世界第一嘛，你的名字就很響亮了，是吧？所以brand這個(gè)名字對(duì)原研藥來(lái)說(shuō)真的很貼切。原研藥不僅是第一，不少時(shí)候還是唯一。大家可能也猜到這是在說(shuō)專(zhuān)利，準(zhǔn)確來(lái)說(shuō)是藥品的市場(chǎng)獨(dú)占期制度，專(zhuān)利是這種市場(chǎng)獨(dú)占期制度里非常重要的一環(huán)，但市場(chǎng)獨(dú)占期不只靠專(zhuān)利。

專(zhuān)利制度不是為醫(yī)藥行業(yè)設(shè)立，可作為維護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重要機(jī)制，醫(yī)藥行業(yè)與專(zhuān)利制度建立了緊密關(guān)系。很長(zhǎng)一段時(shí)間里，小分子藥物占據(jù)了上市藥物的絕大多數(shù)。前面說(shuō)了小分子藥物可以復(fù)刻，而且化學(xué)合成小分子藥物的成本還比較低。如果沒(méi)有知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，第一個(gè)做出某個(gè)小分子藥物的藥企要花很多成本在研發(fā)上，第二個(gè)去復(fù)刻的反而成本很低，和前者的競(jìng)爭(zhēng)下會(huì)有優(yōu)勢(shì)。所以藥企很早就意識(shí)到專(zhuān)利是個(gè)好東西，有了專(zhuān)利，專(zhuān)利有效期內(nèi)——一般是20年，不用擔(dān)心別人來(lái)抄襲。

這在現(xiàn)代藥物研發(fā)里尤為重要。大家可能也聽(tīng)說(shuō)過(guò)新藥研發(fā)周期很長(zhǎng)，動(dòng)輒十幾年。假設(shè)沒(méi)有專(zhuān)利保護(hù)機(jī)制，你天天盯著輝瑞默沙東那些大藥企在研的藥物，抄下來(lái)去搶跑，沒(méi)人能搞研發(fā)了。所以醫(yī)藥行業(yè)申請(qǐng)專(zhuān)利很有講究，理論上拖得越晚申請(qǐng)，專(zhuān)利過(guò)期的日子也越晚，但這帶來(lái)更高的被人搶了的風(fēng)險(xiǎn)，因此一般來(lái)說(shuō)你看到一期臨床試驗(yàn)的時(shí)候，別人早就申請(qǐng)相關(guān)專(zhuān)利了。

專(zhuān)利制度解決了新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高的困境，假設(shè)一個(gè)新藥從這個(gè)藥物分子申請(qǐng)專(zhuān)利起用了15年走完整個(gè)研發(fā)申請(qǐng)上市的過(guò)程，上市后還有5年有專(zhuān)利保護(hù)，別的藥企沒(méi)法動(dòng)它，市場(chǎng)上只可能有這一個(gè)原研藥。原研藥企可以靠這種壟斷地位賣(mài)高價(jià)——?jiǎng)?chuàng)新藥的價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于生產(chǎn)成本，收回新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)成本，原研藥的商業(yè)邏輯閉環(huán)就此達(dá)成。

不過(guò)這沒(méi)有完成整個(gè)藥品行業(yè)的邏輯閉環(huán)。藥品不像手機(jī)等電子產(chǎn)品，7年前蘋(píng)果發(fā)布iPhone X，說(shuō)是劃時(shí)代的產(chǎn)品，但現(xiàn)在基本沒(méi)人用了。阿司匹林的活性成分乙酰水楊酸最早是1897年由拜耳制藥的科學(xué)家合成，現(xiàn)在120多年過(guò)去了，很多人仍然要用這個(gè)藥，沒(méi)有被淘汰。

一個(gè)原研藥失去專(zhuān)利保護(hù)后，市場(chǎng)很可能仍然需要這個(gè)藥，而且這種需求很多時(shí)候不會(huì)因?yàn)槠渌幬锏某霈F(xiàn)而被壓縮。這就帶來(lái)醫(yī)藥行業(yè)另一個(gè)要解決的商業(yè)邏輯：原研藥專(zhuān)利保護(hù)期過(guò)了怎么辦？

很多人可能想，小分子藥不是化學(xué)合成可以復(fù)刻嗎，沒(méi)了專(zhuān)利限制，所有藥企都抄家伙上啊。沒(méi)那么簡(jiǎn)單！別忘了藥品不是普通商品，需要藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)審核批準(zhǔn)后才能上市。以FDA為例，F(xiàn)DA管美國(guó)的藥品、食品，除了處方藥非處方藥，保健品也歸FDA管。維生素等保健品和藥品的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別是，保健品不需要FDA批準(zhǔn)就可以上市賣(mài)，藥品只有FDA批準(zhǔn)了才能在美國(guó)賣(mài)，這點(diǎn)是不是原研藥都一樣。

原研藥剛才講了，基本是僅此一家別無(wú)分號(hào)，藥企從臨床試驗(yàn)驗(yàn)證到向FDA等藥監(jiān)部門(mén)申請(qǐng)，一路走下來(lái)沒(méi)問(wèn)題。可等原研藥專(zhuān)利過(guò)期了，其它企業(yè)也想生產(chǎn)這個(gè)藥，就有一個(gè)監(jiān)管問(wèn)題：監(jiān)管部門(mén)應(yīng)該以什么標(biāo)準(zhǔn)來(lái)要求，是要這些企業(yè)一樣去1期到3期臨床試驗(yàn)這么走一遍，就是和原研當(dāng)初申請(qǐng)上市一樣管理，還是考慮到原研已經(jīng)完成驗(yàn)證以及化學(xué)小分子藥的可復(fù)制性，做簡(jiǎn)化。

理清這個(gè)重要的監(jiān)管原則問(wèn)題，距今其實(shí)只有40年，1984年，美國(guó)通過(guò)了Hatch-Waxman法案，該方案明確了專(zhuān)利保護(hù)結(jié)束后，其它企業(yè)復(fù)制原研藥時(shí)——也就是做仿制藥的時(shí)候，可以用過(guò)去原研藥取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。翻譯成人話(huà)就是，F(xiàn)DA審核仿制藥時(shí)不用像原研藥那樣，問(wèn)生產(chǎn)廠家你的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果怎么樣，有效性安全性數(shù)據(jù)在哪里，這些仿制藥企業(yè)只要指指原研藥的數(shù)據(jù)就可以了。仿制藥企要做的，只是證明自己真的是仿制藥——復(fù)刻了原研藥。

Hatch-Waxman法案簡(jiǎn)化了仿制藥審核上市的過(guò)程，大大利好仿制藥。原研藥也因此有了比較明確的仿制藥競(jìng)爭(zhēng)時(shí)間點(diǎn)——本來(lái)因?yàn)榉轮扑帉徟蠛驮幸粯樱轮扑幦雸?chǎng)很難，這似乎讓原研藥企業(yè)吃了大虧，是吧？但Hatch-Waxman法案和美國(guó)大部分法案一樣，有平衡。該法案為原研藥提供了市場(chǎng)專(zhuān)有期補(bǔ)充機(jī)制，如果FDA審核慢，浪費(fèi)掉的專(zhuān)利保護(hù)期限會(huì)彌補(bǔ)給原研藥。演變到現(xiàn)在，就是只要是個(gè)新的化合物分子（NME），F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市后，無(wú)論專(zhuān)利期還有多久，5年內(nèi)不會(huì)批任何仿制藥。這也是之前我說(shuō)原研藥是看市場(chǎng)獨(dú)占期，不是光看專(zhuān)利的原因。當(dāng)然，導(dǎo)致市場(chǎng)獨(dú)占期變化的因素很多，這里只用新分子保護(hù)作為例子，不多展開(kāi)。

Hatch-Waxman法案給了原研藥更明確的市場(chǎng)專(zhuān)有期，知道多少時(shí)間內(nèi)無(wú)論如何都不會(huì)出現(xiàn)幺蛾子，跑出個(gè)仿制藥搶道，畢竟真實(shí)世界里專(zhuān)利的有效期不是專(zhuān)利局給的，是在法院打官司打出來(lái)的。原研藥企業(yè)就算有專(zhuān)利，仿制藥企業(yè)可以起訴說(shuō)專(zhuān)利有問(wèn)題，如果法院支持，說(shuō)專(zhuān)利無(wú)效，那么專(zhuān)利保護(hù)也消失了。

Hatch-Waxman法案是在監(jiān)管層面給原研藥、仿制藥雙方都劃清了賽道，減少了不確定性，對(duì)雙方都利好。確立了原研藥在相對(duì)明確的市場(chǎng)獨(dú)占期里獲得壟斷地位，收回原研藥企業(yè)創(chuàng)新的成本，以及在原研藥市場(chǎng)獨(dú)占期結(jié)束后，仿制藥可以順利進(jìn)入市場(chǎng)，降低醫(yī)藥開(kāi)支，也不讓原研藥處于可以一輩子吃老本的負(fù)激勵(lì)狀態(tài)。

目前全球銷(xiāo)售額最高的藥品都是原研處方藥，但同時(shí)美國(guó)市場(chǎng)上90%以上的處方藥又都是仿制藥，就是這種賽道二分帶來(lái)的。

3. 生物等效性到底是什么

通過(guò)Hatch-Waxman法案，美國(guó)最早完成了原研藥與仿制藥的賽道分割，時(shí)至今日，歐洲、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家以及中國(guó)，原研藥與仿制藥監(jiān)管原則都與Hatch-Waxman法案帶來(lái)的FDA監(jiān)管方案類(lèi)似。因此，我們可以以美國(guó)FDA的管理辦法為參考。

Hatch-Waxman法案確定仿制藥審批不需要再重復(fù)驗(yàn)證臨床有效性的試驗(yàn)，也就是整個(gè)1-3期臨床試驗(yàn)過(guò)程，這種簡(jiǎn)化的基礎(chǔ)是承認(rèn)小分子藥物的可復(fù)刻性，即只要你生產(chǎn)的仿制藥照抄了原研藥，二者在療效上不會(huì)有區(qū)別。

隨之而來(lái)的，F(xiàn)DA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)就需要確定什么樣的仿制藥屬于照抄了原研藥。

那么首先，現(xiàn)代的藥品生產(chǎn)都需要符合GMP生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，一套用于食品、藥品等產(chǎn)品的良好生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，保障做出來(lái)的藥品等質(zhì)量穩(wěn)定可靠。原研藥都是走GMP標(biāo)準(zhǔn)，仿制藥顯然也不能差了，一樣要GMP。

其次，既然是復(fù)刻，使用的劑量、次數(shù)等也必須和原研藥一樣。像阿司匹林，原研藥有一個(gè)規(guī)格叫低劑量阿司匹林，是81毫克一片，針對(duì)該版本阿司匹林的仿制藥也必須一樣是81毫克一片，少了不行，多了也絕對(duì)不可以。

上面這兩點(diǎn)都容易理解，不過(guò)確定仿制藥是否做到復(fù)刻原研的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)是接下來(lái)這一條：做到生物等效性。說(shuō)到集采仿制藥可靠性時(shí)經(jīng)常會(huì)提及仿制藥一致性評(píng)價(jià)，這個(gè)一致性評(píng)價(jià)的核心其實(shí)也是生物等效性。

那生物等效性到底是啥呢？想象任何一個(gè)藥物，比如阿司匹林，它是如何起效的？當(dāng)然不只是因?yàn)槟愠粤艘粋€(gè)81毫克的阿司匹林藥品就有效了。這81毫克的阿司匹林藥片有效，是因?yàn)槌缘蕉亲永锖螅幤锏幕钚猿煞郑阴Ｋ畻钏幔幸欢ū壤龝?huì)被吸收，進(jìn)入血液，達(dá)到一定的血藥濃度，藥物靶向的器官組織因此也能碰到一定量的藥物分子，受到調(diào)節(jié)影響，才最終表現(xiàn)出治療效果。

所以，81毫克的原研阿司匹林有效，不是因?yàn)檫@里面有81毫克阿司匹林這個(gè)表面功夫，而是因?yàn)槿顺粤诉@個(gè)藥，吸收代謝過(guò)程里構(gòu)成了特定的體內(nèi)藥物濃度特征（曲線(xiàn)）。多少時(shí)間內(nèi)達(dá)到血藥濃度高峰，多少時(shí)間維持在一定濃度以上，多少時(shí)間被代謝排出，這在醫(yī)藥領(lǐng)域被稱(chēng)為藥代動(dòng)力學(xué)。藥物在體內(nèi)的實(shí)際分布情況，和療效直接對(duì)應(yīng)。像我們說(shuō)一個(gè)藥多少劑量以上屬于有效劑量，再超過(guò)多少呈現(xiàn)為毒性，實(shí)際也是反應(yīng)不同劑量背后的體內(nèi)血藥濃度。

生物等效性就是指仿制藥要在血藥濃度曲線(xiàn)這些特征上和原研藥等同。什么算等同？是要兩條血藥濃度曲線(xiàn)完美疊加在一起嗎？沒(méi)那么夸張。其實(shí)就算是原研藥，不同的人吃了后血藥濃度也會(huì)有一定差別。根據(jù)多年的研究，仿制藥的血藥濃度只要在原研的80-125%之間，二者就屬于沒(méi)有實(shí)質(zhì)差別，也就做到了生物等效性。

80-125%這個(gè)生物等效性標(biāo)準(zhǔn)是FDA多年來(lái)批準(zhǔn)仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)。仿制藥企業(yè)只要通過(guò)小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，比如招募十幾，二十來(lái)個(gè)志愿者，比較自己的仿制藥和原研藥的血藥濃度曲線(xiàn)，就能確立生物等效性。這相比動(dòng)輒數(shù)年，招募上千人的3期臨床試驗(yàn)，過(guò)程與成本都大幅簡(jiǎn)化。

在一些關(guān)于仿制藥醫(yī)保集采的討論里，有些人提出生物等效性不等于臨床等效性。當(dāng)然，生物等效性試驗(yàn)和驗(yàn)證原研藥有效性的3期臨床試驗(yàn)完全不同。但也不能忽視生物等效性與臨床等效性之間應(yīng)該是高度相關(guān)的。想一下，原研藥的臨床治療效果是怎么來(lái)的？是的，它是通過(guò)3期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。可那只是驗(yàn)證方法。療效的科學(xué)原理基礎(chǔ)呢？難道不正是該藥進(jìn)入人體后形成了一定的血藥濃度，藥物分子對(duì)人體組織器官起了調(diào)節(jié)作用嗎？如果仿制藥把這一定的血藥濃度給復(fù)刻了，還能沒(méi)有療效嗎？要是這樣還沒(méi)用，原研藥的有用又如何解釋?zhuān)靠偛粫?huì)是玄學(xué)吧？

生物等效性這個(gè)指標(biāo)有多硬，參考仿制藥在美國(guó)的使用。除了極少數(shù)仿制藥與原研藥不能互換，絕大多數(shù)美國(guó)的仿制藥和原研藥默認(rèn)可以互相取代。有些醫(yī)生寫(xiě)處方寫(xiě)了原研藥的牌子，患者到藥房取藥時(shí)，藥房會(huì)直接換成仿制藥。有的保險(xiǎn)也會(huì)只保仿制藥，要求把原研換成仿制。而大量研究都證實(shí)FDA批準(zhǔn)的仿制藥，臨床有效性和原研藥一樣。

4. 仿制藥和原研藥的同與異

不過(guò)仿制藥就算做到生物等效性，大家拿到手上的仿制藥和原研藥還是會(huì)有點(diǎn)“不一樣”。只是你看到、感受到的不同，在FDA等藥監(jiān)部門(mén)眼里并不重要，不影響它們認(rèn)為仿制藥和原研藥相同。

為什么呢？因?yàn)槟隳靡黄轮扑幒鸵黄兴帲蠲黠@的很可能是它們的外觀、顏色不同，有些可能氣味、口感也不一樣。很多人可能覺(jué)得這樣兩個(gè)看著就完全不一樣的東西，F(xiàn)DA說(shuō)一樣，也太扯了。

實(shí)際上你看到的那些不同，搞不好是仿制藥的故意而為之。因?yàn)樗幤纷鳛樯唐罚兴帿@得的專(zhuān)利等市場(chǎng)專(zhuān)有期保護(hù)只是一類(lèi)保護(hù)，藥企還會(huì)有其它商業(yè)保護(hù)措施。

比如常用的一個(gè)退熱鎮(zhèn)痛藥，泰諾，其實(shí)是它的原研藥企業(yè)強(qiáng)生注冊(cè)的品牌，原研藥英文brand，就是指它們上市時(shí)弄的品牌。泰諾這個(gè)原研藥的成分是對(duì)乙酰氨基酚，專(zhuān)利保護(hù)早就結(jié)束了，市場(chǎng)上有很多仿制藥。但這些仿制藥可以管自己叫泰諾嗎？不能！因?yàn)樘┲Z是強(qiáng)生注冊(cè)的商標(biāo)啊，強(qiáng)生申請(qǐng)的對(duì)乙酰氨基酚專(zhuān)利過(guò)期了，和泰諾商標(biāo)的法律保護(hù)沒(méi)有關(guān)系。所以那些泰諾的仿制藥，在包裝上只能說(shuō)自己成分是對(duì)乙酰氨基酚，和泰諾一樣，不能說(shuō)自己也是泰諾。

藥企的品牌意識(shí)可能超出你的想象，很多細(xì)節(jié)上也會(huì)有品牌保護(hù)，也直接導(dǎo)致你拿到的仿制藥看上去和原研不一樣。比如藥片的顏色，特定形狀，很多原研藥企業(yè)還會(huì)刻上公司名字或縮寫(xiě)，以及特定的編號(hào)。這些仿制藥企業(yè)在技術(shù)上能不能去復(fù)刻？當(dāng)然可以。很多賣(mài)假藥的不就復(fù)刻了嗎？但正經(jīng)仿制藥企業(yè)會(huì)去復(fù)刻嗎？不會(huì)！它很可能還要故意做的不一樣一點(diǎn)。因?yàn)槿f(wàn)一有類(lèi)似，很可能就侵犯了原研藥的商標(biāo)保護(hù)等等，反而不能賣(mài)了。

這些仿制藥和原研藥的差別，在FDA等監(jiān)管部門(mén)來(lái)說(shuō)無(wú)關(guān)緊要，不影響藥品的安全性有效性。可老百姓拿到藥的時(shí)候可能就會(huì)留下仿制藥和原研藥不是一回事的印象了。

舉個(gè)例子，中國(guó)藥房零售端銷(xiāo)量最高的一個(gè)處方藥，常年都是西地那非（sildenafil）。屬于你問(wèn)周?chē)蝗δ型赡芏颊f(shuō)自己不用，一看藥房銷(xiāo)售數(shù)據(jù)，又好像人人都在用。西地那非的原研很有名，就是萬(wàn)艾可（Viagra），不僅品牌響亮，連那藍(lán)色小藥丸的形象也是深入人心。仿制藥的西地那非能不能也去做個(gè)藍(lán)色小藥丸的樣子，不怕吃官司的話(huà)可以，想安心賣(mài)藥的話(huà)還是算了。如果有哪位男同胞說(shuō)必須看到藍(lán)色小藥丸的樣子才有感覺(jué)，仿制的西地那非不行，那其實(shí)不是仿制藥不行，是個(gè)人有點(diǎn)別的問(wèn)題。

我們剛才說(shuō)生物等效性，側(cè)重點(diǎn)都在藥物的有效成分，像乙酰水楊酸、對(duì)乙酰氨基酚、西地那非都是有效成分。真正的藥片里除了這些有效成分，還有輔料。仿制藥有時(shí)候用的輔料可能和原研會(huì)有區(qū)別，以及在藥物科學(xué)上它的制劑，formulation未必完全一樣。網(wǎng)上不少人也會(huì)說(shuō)這些不一樣，所以仿制藥不好。實(shí)際上，輔料、制劑也是FDA審批仿制藥時(shí)看的，要求就是不影響最終的有效性安全性。

對(duì)于小分子化學(xué)藥物來(lái)說(shuō)，絕大部分的生產(chǎn)沒(méi)那么玄乎。就算有些原研藥的生產(chǎn)一開(kāi)始比較高精尖，等到市場(chǎng)專(zhuān)有期結(jié)束，仿制藥入場(chǎng)的時(shí)候，那些生產(chǎn)條件、方法可能在行業(yè)里也泯然眾人了。

像是雖說(shuō)血藥濃度在80-125%都屬于生物等效，但大型研究顯示美國(guó)上市的仿制藥和原研藥差別僅為3.5%。我們不能排除在極為罕見(jiàn)的情況下，有些患者剛好對(duì)某個(gè)仿制藥使用的輔料過(guò)敏，原研藥用的輔料不一樣，從而產(chǎn)生治療差異（其實(shí)這種情況反過(guò)來(lái)也可能發(fā)生），但在絕大多數(shù)情況下，合格仿制藥和原研藥對(duì)患者來(lái)說(shuō)沒(méi)區(qū)別。而我們絕大部分個(gè)人，真的沒(méi)那么特殊，都會(huì)屬于沒(méi)區(qū)別的情況。

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參考資料

1. https://www.drugdiscoverytrends.com/best-selling-pharmaceuticals-2023/

2. https://www.aspirin.me/en/about-aspirin/history

3. https://phrma.org/Blog/40-Years-of-Hatch-Waxman-What-is-the-Hatch-Waxman-Act

4. https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2018/0601/p696.html#afp20180601p696-b1

5. https://mp.weixin.qq.com/s/QST-2CHPg51hfKNN11REdw?token=761646216&lang=zh_CN
   

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