雖然睡眠很重要，但對其分子機制的理解有限。在過去的二十年中，包括Ca2+/鈣調素依賴性蛋白激酶II (CaMKII) α和β在內的蛋白激酶與睡眠調節有關。在所有已知的小鼠基因突變中，據報道，在胚胎中注射了Camk2b sgRNA的成年小鼠中觀察到的睡眠變化最大：24小時內睡眠減少了約120分鐘。

2025年1月5日，首都醫科大學/北京大學饒毅團隊在Communications Biology在線發表題為“Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II α and β differentially regulate mammalian sleep”的研究論文，該研究重新檢查了Camk2a或Camk2b基因被常規基因靶向敲除的小鼠的睡眠表型。

雖然Camk2a基因敲除小鼠的基礎睡眠減少，但Camk2b突變小鼠的基礎睡眠保持不變。敲除Camk2a或Camk2b均可減少剝奪后的睡眠反彈，表明它們在睡眠穩態中的作用。這些結果表明，CaMKIIα參與基礎睡眠和睡眠穩態，而CaMKIIβ主要是生理上需要的睡眠穩態，為未來的嚴格研究提供了新的參考。

另外，2024年12月30日，北京大學饒毅團隊在Cell Chemical Biology在線發表題為“Calcineurin: An essential regulator of sleep revealed by biochemical, chemical biological, and genetic approaches”的研究論文，該研究表明鈣調神經磷酸酶是一種睡眠的重要調節因子。研究人員率先應用生物化學和化學生物學的方法來研究睡眠調節機制。研究發現鈣調神經磷酸酶(CaN)是一種磷酸酶，能夠在兩個調節位點去磷酸化SIK3，但不是酶活性所需的位點。減少CaN使睡眠減少超過5小時，這是在小鼠中觀察到的最顯著的睡眠表型。這項研究揭示了睡眠調節中的磷酸酶-激酶途徑，強調了生化純化和化學生物學方法是對大腦功能研究有價值的有效技術（點擊閱讀）。

遺傳學對我們理解睡眠調節的分子機制非常有幫助。老鼠的基因突變對于揭示參與調節睡眠的特定基因的作用特別有用。最有名的小鼠睡眠表型突變可能是食欲素（orexin）及其受體的突變。它們是白天保持清醒所必需的，功能喪失（LOF）突變小鼠（或狗和人）表現出典型的猝厥性麻痹。

另一個眾所周知的小鼠基因是Sik，其功能獲得（GOF）突變被發現可以增加睡眠。SIK3 LOF突變小鼠白天快速眼動（REM）睡眠減少，這與SIK3 GOF突變小鼠的睡眠增加表型一致。然而，在食欲素或SIK3的LOF突變體中，睡眠減少的程度是中等的：每24小時（hrs）大約30分鐘（min）。

文章模式圖（圖源自Communications Biology）

其他與睡眠有關的蛋白激酶包括：蛋白激酶A，細胞外信號調節激酶，腺苷單磷酸活化蛋白激酶，鈣調素依賴性激酶II (CaMKII) α和β， c-Jun N末端激酶和肝激酶B （LKB1）。據報道，Camk2b基因敲除小鼠的睡眠變化最為顯著：24小時內減少超過120分鐘。這種變化比所有其他已知的小鼠突變體的變化都要大。

因此，Camk2b敲除小鼠似乎是進一步研究睡眠調節最重要的突變小鼠。研究人員構建了胚胎敲除小鼠，并對回交后的睡眠行為進行了測試。雖然Camk2a基因敲除小鼠的基礎睡眠減少，但Camk2b突變小鼠的基礎睡眠保持不變。敲除Camk2a或Camk2b均可減少剝奪后的睡眠反彈，表明它們在睡眠穩態中的作用。這些結果表明，CaMKIIα參與基礎睡眠和睡眠穩態，而CaMKIIβ主要是生理上需要的睡眠穩態，為未來的嚴格研究提供了新的參考。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s42003-024-07449-y