癌細胞利用多種途徑來塑造免疫抑制性腫瘤微環境（TME），這種微環境可抑制抗腫瘤免疫反應，有利于腫瘤的進展和對各類療法產生耐藥。以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點阻斷（ICB）療法能夠釋放抗腫瘤T細胞反應，且已經在多種腫瘤類型中顯示出臨床益處。然而，許多患者無法響應單一的ICB藥物，一些聯合治療方案在許多患者中仍然療效有限。由于患者的免疫抑制性TME表現出高度不同，因此，可能需要同時靶向多種免疫調節途徑以實現更有效的癌癥治療。

來源：Nature Biotechnology

1月16日，最新發表在Nature Biotechnology雜志上的一項研究中，來自耶魯大學的一個科學家團隊提出了一種全新的組合癌癥免疫療法——MUCIG。

MUCIG全稱為multiplex universal combinatorial immunotherapy via gene silencing，即基于基因沉默技術的多重通用組合免疫療法。研究顯示，MUCIG能夠有效抑制多種癌癥類型的腫瘤生長，這種新型療法有望使更多癌癥患者獲益。

研究中，科學家們利用了用于敲低RNA的有效工具——CRISPR Cas13系統。與靶向DNA的Cas9不同，Cas13蛋白可以通過利用序列特異性gRNA，結合及切割內源性RNA。RfxCas13d是一種比Cas13a-c及Cas9小得多的RNA編輯工具（只有990個氨基酸），這種緊湊的尺寸使得將gRNA和Cas13d包裝到一個單一的腺相關病毒（AAV）結構中成為可能。

通過利用基于CRISPR/Cas13d的RNA靶向MUCIG系統，科學家們開發了一種通過在體內同時沉默TME中的多個免疫抑制基因，以促進TME重塑并增強抗腫瘤免疫力的組合免疫療法。

四基因組合免疫療法AAV–Cas13d–PGGC在不同的同基因癌癥模型中顯示出廣泛的抗腫瘤活性（來源：Nature Biotechnology ）

具體來說，研究以MUCIG系統同時靶向4個基因（Cd274/Pdl1, Lgals9/Galectin9, Lgals3/Galectin3, Cd47），這一AAV-Cas13d-PGGC系統在多個同基因腫瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤功效。乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌和結腸癌四種癌癥腫瘤生長顯著降低。

研究顯示，AAV-Cas13d-PGGC治療通過增加CD8 T細胞浸潤和減少中性粒細胞重塑了TME。此外，全轉錄組分析驗證了4個靶基因均被靶向敲低，且治療顯示出有限的潛在脫靶或下游基因改變。

基于hfCas13d的優化系統促進抗腫瘤免疫力（來源：Nature Biotechnology ）

接著，科學家們使用高保真Cas13d （hfCas13d）進一步優化了MUCIG，優化后的系統同樣顯示出強大的基因沉默能力及體內抗腫瘤功效；此外，治療未帶來體重減輕或肝毒性。

總結來說，科學家們認為，MUCIG技術可以以可編程的方式同時抑制多個免疫檢查點，既能開發為通用的現貨型免疫療法，又能針對特定患者的TME開發定制療法。研究人員正在這條研究路線上繼續前行，目標是朝著轉化和臨床試驗的方向努力。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02535-2

[2]https://news.yale.edu/2025/01/16/multi-target-approach-counters-tumor-growth-several-cancers

[3]https://mp.weixin.qq.com/s/JvueAlr5oXbz9eos5t75iA

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