免疫功能會隨著年齡的增長而下降,導致對包括腫瘤在內的各種疾病的易感性增加。因此,探索老年癌癥患者衰老相關的分子靶點備受追捧。

2025年1月13日,南京醫科大學吳劍卿、吳雙雙及南通大學褚敏捷共同通訊在Nature Communications上在線發表題為“Increased SOAT2 expression in aged regulatory T cells is associated with altered cholesterol metabolism and reduced anti-tumor immunity”的研究論文。研究發現ER跨膜酶,固醇o -酰基轉移酶2 (SOAT2)在老年肺鱗狀細胞癌(LSCC)患者的調節性T細胞(Treg)中過表達,而LSCC患者的影像組學分析表明SOAT2表達增加與免疫浸潤減少和不良預后相關。

機械上,體外人類和小鼠Treg細胞數據和體內小鼠腫瘤模型表明,在Treg細胞中SOAT2過表達通過激活SREBP2-HMGCR-GGPP通路促進膽固醇代謝,從而增強Treg抑制功能,但降低CD8+ T細胞的增殖,遷移,穩態和抗腫瘤免疫。因此,研究確定了在免疫衰老的背景下,Treg功能改變的潛在機制,并提示SOAT2可作為腫瘤免疫治療的潛在靶點。

根據國際癌癥研究機構(IARC)發布的最新全球癌癥數據,2021年乳腺癌新發病例達到226萬,超過肺癌的220萬,成為全球最大的癌癥。然而,在40歲以上的男性和60歲以上的女性中,肺癌造成的死亡人數遠遠超過乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌和白血病的總和,使其成為威脅老年人健康的主要癌癥。老年人肺鱗狀細胞癌(LSCC)的發病率較高,并隨著年齡的增長而逐漸增加。近一半的患者在確診時年齡超過70歲。此外,老年LSCC患者的中位生存期比其他非小細胞肺癌(NSCLC)亞型患者短約30%。因此,探索影響老年LSCC進展的分子機制并尋找改善老年患者預后的特定治療靶點具有重要意義。免疫系統識別并消除體內衰老和癌細胞,在免疫監視和維持身體內部環境的穩定性中發揮重要作用。眾所周知,免疫系統功能下降是生物體衰老的主要特征之一,這導致了許多與衰老相關的疾病的發生。此外,衰老和腫瘤發生的機制也有一定的相似性。越來越多的證據表明,由類似機制驅動的基因組和表觀基因組改變在衰老細胞和癌細胞中均可發現。此外,在DNA損傷劑誘導的衰老細胞和癌細胞中,細胞核cGAS可以介導L1逆轉錄轉座的抑制。因此,闡明腫瘤發病機制與衰老之間的因果關系對于制定有效的老年腫瘤治療策略至關重要。越來越多的證據表明,調節性T(Treg)細胞的免疫功能增強被認為是老年癌癥人群預后不良的罪魁禍首。Treg細胞依靠脂肪酸氧化和氧化磷酸化生存,并通過糖酵解促進增殖、分化和抑制功能。此外,細胞內糖脂代謝物通過調節FOXP3的表達影響Treg細胞的轉錄程序和功能可塑性。此外,mTORC1促進體內Treg細胞的代謝重編程,導致依賴于甲羥戊酸通路的脂肪生成和膽固醇生物合成增加,以支持Treg細胞增殖和功能。糖脂代謝紊亂的老年人比例遠高于年輕人。探究糖脂代謝異常后Treg細胞的功能變化,或為老年癌癥患者的治療提供新的線索。

膽固醇的過度抑制會促進老年小鼠的腫瘤生長(摘自Nature communications)固醇o -酰基轉移酶2(SOAT2)是一種內質網跨膜酶,可將膽固醇和脂肪酸轉化為儲存在細胞質液滴中的膽固醇酯(CE),保護細胞免受游離膽固醇的毒性。SOAT2在人類白細胞和單核細胞中的表達調節免疫細胞的分化和功能維持。此外,有研究表明,抑制SOAT2的酶活性可以抑制T細胞的增殖。然而,SOAT2藥物調節Treg細胞的潛在機制仍不清楚。在這項研究中,發現SOAT2基因在老年人群的Treg細胞上特異性過表達。使用體外和體內實驗,觀察到SOAT2表達的Treg細胞通過促進Treg細胞中的膽固醇代謝來誘導效應T細胞衰老,并最終抑制抗腫瘤免疫。Treg細胞中過表達SOAT2通過激活SREBP2-HMGCR-GGPP通路促進Treg細胞中的膽固醇代謝,導致效應T細胞衰老的誘導和抗腫瘤免疫的抑制。這些研究確定了一種導致老年人群腫瘤免疫發病機制的新機制,表明SOAT2可能是腫瘤免疫治療的潛在靶點。
參考消息:https://doi.org/10.1038/s41467-025-56002-w