據(jù)估計(jì)，全球30%的人口有一種或多種失眠癥狀。失眠的特點(diǎn)是難以入睡和/或維持睡眠，進(jìn)而影響白天的工作或?qū)W習(xí)。失眠更與冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死、2型糖尿病、肥胖、全身性高血壓和全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，同時(shí)也與更高的精神疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

持續(xù)的睡眠障礙會(huì)增加抑郁復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，而失眠是自殺的重要危險(xiǎn)因素。慢性失眠癥是增加醫(yī)療保健成本和降低生活質(zhì)量的一個(gè)促成因素。慢性失眠定義為每周至少出現(xiàn)3次癥狀，持續(xù)至少3個(gè)月。

認(rèn)知行為治療失眠(CBT-I)被認(rèn)為是治療失眠的一線治療方法，其療效是公認(rèn)的。CBT-I是放松訓(xùn)練、認(rèn)知重建、刺激控制、睡眠限制和睡眠衛(wèi)生教育干預(yù)的多模式組合，通常持續(xù)5周。有證據(jù)表明CBT-I可能比藥物治療能更持久地改善失眠癥狀。但這是一種既耗時(shí)又昂貴的干預(yù)措施，限制了失眠患者充分參與治療的有效性，尤其對(duì)農(nóng)村地區(qū)而言。所以醫(yī)生在處方時(shí)仍會(huì)選擇藥物治療。

20世紀(jì)初，巴比妥類藥物及相關(guān)化合物成為治療失眠癥最常用的藥物。在20世紀(jì)中期使用率開(kāi)始減少，此時(shí)人們更加了解其不良副作用和過(guò)量致死的可能性。1963年，第一種苯并二氮雜卓，即氯二氮雜卓，被引入美國(guó)市場(chǎng)。1970年，氟西泮作為首款苯二氮卓類失眠藥被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)。由于安全性較好，苯二氮卓類藥物在治療失眠癥方面的應(yīng)用迅速超過(guò)巴比妥類藥物。1992年，唑吡坦作為第一種非苯二氮卓類苯二氮卓受體激動(dòng)劑(nBBRA)失眠藥在美國(guó)上市，直到今天，唑吡坦仍然是治療失眠最廣泛的處方藥之一。

失眠的神經(jīng)生物學(xué)-對(duì)藥物治療的影響

從神經(jīng)生物學(xué)的角度來(lái)看，睡眠是一種高度調(diào)節(jié)的生理狀態(tài)，具有多種睡眠和清醒的神經(jīng)底物，廣泛分布在整個(gè)大腦中。單胺能(多巴胺、去甲腎上腺素、組胺)和膽堿能系統(tǒng)促進(jìn)清醒，而視前核和腦干中的γ-氨基丁酸(GABA)能系統(tǒng)促進(jìn)睡眠。幾種失眠藥通過(guò)作用于GABAA受體來(lái)發(fā)揮作用。

睡眠與覺(jué)醒的神經(jīng)生物學(xué)及失眠藥的作用機(jī)制

失眠藥在臨床上的應(yīng)用

長(zhǎng)期使用

如果不及時(shí)治療，失眠經(jīng)常是持續(xù)的；高達(dá)46%的患者失眠至少3年。慢性失眠癥藥物治療的初始指南建議使用藥物長(zhǎng)達(dá)4周，該指南是基于短期催眠使用的研究。艾司佐匹克隆和唑吡坦緩釋(ER)現(xiàn)在已被FDA批準(zhǔn)用于長(zhǎng)期使用。

多項(xiàng)前瞻性和回顧性研究表明，長(zhǎng)期使用苯二氮卓和nBBRA失眠藥與跌倒、精神疾病、心血管疾病、癡呆和死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

值得注意的是，2020年Osler M，J?rgensen MB等人發(fā)表的一項(xiàng)大型研究報(bào)告稱，失眠藥物使用與癡呆癥之間缺乏關(guān)聯(lián)。有證據(jù)表明失眠和睡眠碎片化本身可能是神經(jīng)退行性疾病的危險(xiǎn)因素，包括阿爾茨海默氏癥。

女性使用失眠藥

2013年，F(xiàn)DA要求生產(chǎn)商減少唑吡坦和唑吡坦-ER在女性中的推薦劑量，并建議醫(yī)生考慮為女性開(kāi)具低劑量的處方。給出的假設(shè)是，由于女性新陳代謝較慢，第二天早上的血漿中藥物水平可能高到足以損害駕駛和其他重要功能。

值得注意的是，盡管最近的證據(jù)表明高達(dá)35%的女性對(duì)唑吡坦的表觀清除率較低，但在對(duì)功能損害的客觀測(cè)試中，在給藥8小時(shí)后，有效藥物和安慰劑之間沒(méi)有差異。

孕婦使用失眠藥

懷孕是一個(gè)正常的生理事件，但睡眠中斷非常常見(jiàn)。懷孕期間睡眠質(zhì)量差可能是抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，并與其他不利的妊娠相關(guān)結(jié)果有關(guān)，包括早產(chǎn)和長(zhǎng)時(shí)間分娩。一般來(lái)說(shuō)，孕婦被排除在臨床試驗(yàn)之外，因此檢查懷孕期間失眠藥物安全性和有效性的數(shù)據(jù)很少。

一項(xiàng)關(guān)于失眠藥物相關(guān)不良反應(yīng)的薈萃分析顯示，在妊娠期使用這些藥物后，先天性畸形的發(fā)生率沒(méi)有任何增加。然而，苯二氮卓類藥物和nBBRAs與早產(chǎn)和低出生體重有關(guān)。研究使用鎮(zhèn)靜抗組胺藥物治療劇烈嘔吐的研究表明，苯海拉明和多西胺在妊娠是相對(duì)安全的。高達(dá)92%的孕婦報(bào)告稱，她們用其中一種藥物治療睡眠中斷。

老年人使用失眠藥

老年人失眠的發(fā)生率更高。老年人身體成分的變化、合并癥的增加、多重用藥和藥代動(dòng)力學(xué)需要更仔細(xì)地開(kāi)具包括失眠藥在內(nèi)的所有藥物處方。

在 nBBRA 中，右佐匹克隆、唑吡坦-ER 和扎來(lái)普隆已在老年人中進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在稍低的劑量下是安全的。雷美替胺和多塞平也在老年人中進(jìn)行了研究；前者已被證明可以改善入睡潛伏期，而后者已被證明可以持續(xù)改善睡眠，且副作用最小。最后，蘇沃雷生已被證明可以在該人群中以最小的相關(guān)副作用改善睡眠維持時(shí)間。

共病患者使用失眠藥

大多數(shù)失眠藥經(jīng)過(guò)肝臟和腎臟清除。因此，在患有腎病或肝病的患者中，這些藥物的代謝清除可能會(huì)延遲，從而導(dǎo)致藥物積累和過(guò)度鎮(zhèn)靜。肝或腎功能衰竭患者應(yīng)開(kāi)最低有效劑量的處方，并在耐受情況下緩慢增加劑量。

失眠常與阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)共病。雖然失眠藥物可能會(huì)導(dǎo)致肌肉松弛從而加重OSA，但研究表明，右佐匹克隆和曲唑酮可以通過(guò)增加喚醒閾值來(lái)最小限度地改善睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度。值得注意的是，患有非常嚴(yán)重的睡眠呼吸暫停和和氧飽和度下降的受試者通常被排除在這些試驗(yàn)之外。OSA和失眠共病獨(dú)立并行治療是合理的；對(duì)于患有阻塞性睡眠呼吸暫停的患者，治療失眠的藥物，至少在治療劑量上，不需要停止使用。

物質(zhì)使用障礙患者使用失眠藥

睡眠障礙通常與物質(zhì)使用障礙(SUD)共病。高達(dá)80-90%的人在戒酒早期出現(xiàn)睡眠中斷。睡眠障礙也是早期大麻戒斷的一個(gè)常見(jiàn)癥狀，高達(dá)65%的受試者報(bào)告失眠。曲唑酮可改善戒酒戒煙期間的睡眠中斷。

常用失眠藥物

下面描述了主要失眠藥類別，并在下表中總結(jié)了它們的作用機(jī)制、用藥劑量、常見(jiàn)和禁忌癥。

雖然失眠的藥物治療被認(rèn)為是二線治療，但失眠藥是最常用的處方藥之一。 目前的證據(jù)支持這些藥物在改善睡眠質(zhì)量和數(shù)量方面的功效。長(zhǎng)期使用某些失眠藥物已被證明是相對(duì)安全的。目前，沒(méi)有頭對(duì)頭試驗(yàn)表明這些藥物的療效等級(jí)有明確的層次。藥物、治療時(shí)間和替代方案的選擇應(yīng)基于共同決策，并且必須權(quán)衡個(gè)體患者所有可能選擇的風(fēng)險(xiǎn)和益處。

安眠藥的使用注意事項(xiàng)

預(yù)期入睡困難時(shí)，睡前5-10分鐘服藥；

上床后30分鐘仍不能入睡可即時(shí)服；

夜間醒來(lái)無(wú)法再次入睡，且距離預(yù)期起床時(shí)間大于5h，可即時(shí)服藥（半衰期短的藥物）；

慢性失眠患者，應(yīng)用非苯二氮卓類藥物間斷治療，即每周選擇數(shù)晚服藥而不是連續(xù)每晚用藥。

參考文獻(xiàn)

Sarika Madari, Raphael Golebiowski, Meghna P Mansukhani, Bhanu Prakash Kolla. Pharmacological Management of Insomnia. Neurotherapeutics (IF 6.088) 18, pages 44–52 (2021), DOI: 10.1007/s13311-021-01010-z

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