癌王之爭一直都是個經(jīng)久不衰的話題，要說起“癌王”，胰腺癌當(dāng)之無愧。它是一種主要起源于胰腺導(dǎo)管上皮及腺泡細(xì)胞的惡性腫瘤，惡性程度極高，起病隱匿，早期診斷困難，進(jìn)展迅速，生存時間短，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。

據(jù)胰腺癌行動網(wǎng)絡(luò)（PanCAN）統(tǒng)計，胰腺癌是美國與癌癥相關(guān)的第三大死亡原因，僅次于肺癌和大腸癌，且有望在2030年成為僅次于肺癌的第二大死因。2019年中國國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位列中國惡性腫瘤的發(fā)病率第10位，惡性腫瘤死亡率的第6位。在男性和女性腫瘤相關(guān)死因中居于第6位和第7位。

胰腺癌患者往往在被確診時，只有20%的人處于早期或中期，這意味著約有80%的患者沒有機(jī)會救治，5年生存率僅有10%，預(yù)測2030年胰腺癌死亡率將僅次于肺癌。在很多人眼中看來，這無疑就是宣判了“死刑”，生命開始倒計時！

面對如此“窮兇極惡”的胰腺癌，醫(yī)學(xué)研究者們并沒有氣餒，而是將目光投向近幾年來的新型崛起的mRNA癌癥疫苗和γδT細(xì)胞療法。

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mRNA癌癥療法

mRNA技術(shù)屬于新一代的免疫療法，其中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一種天然分子，能向人體細(xì)胞發(fā)出指令，然后制造靶蛋白或抗原，從而激發(fā)出人體的免疫反應(yīng)。

用mRNA技術(shù)開發(fā)腫瘤疫苗的優(yōu)勢，在于很容易能同時表達(dá)20個以上的腫瘤抗原，因此格外適用于癌癥的個體化治療，即使是很小的腫瘤樣本組織，也可以采集到所有的抗原信息，從而定制個性化腫瘤疫苗。

腫瘤病灶完全消失，mRNA疫苗讓胰腺癌患者無癌生存3年！

說起驚艷整個醫(yī)學(xué)界的mRNA疫苗，其中的受益人之一當(dāng)屬——芭芭拉·布里格姆 (Barbara Brigham)。她在2020年秋天被診斷出患有胰腺癌，這讓她本就悲慘的生活（失去了長期患病的母親及丈夫）遭受了毀滅性的打擊。

據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，胰腺導(dǎo)管腺癌是美國癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，約90%的患者在診斷后兩年內(nèi)死亡。手術(shù)切除和全身細(xì)胞毒性化療的組合已顯示可改善臨床結(jié)果，然而，即使手術(shù)切除，患者的復(fù)發(fā)率仍然很高，接受手術(shù)后輔助化療（ACT）的患者5年生存率僅為約20%，而未接受輔助化療（ACT）的患者僅為10%，因此，對于手術(shù)切除的胰腺導(dǎo)管腺癌患者，對新療法的醫(yī)療需求尚未得到滿足。

74歲半退休的芭芭拉在主治醫(yī)生的建議下，除手術(shù)和化療外，還進(jìn)行了mRNA疫苗autogene cevumeran（BNT122）的臨床試驗。該技術(shù)與用于制造COVID-19 疫苗的技術(shù)相同。基本上有兩種疫苗——一種是作為預(yù)防感染的預(yù)防性疫苗，另外一種是治療性疫苗。芭芭拉接受了一種治療性mRNA疫苗，以訓(xùn)練她的免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞保持警惕，從而降低癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

Balachandran 博士的早期疫苗試驗為芭芭拉帶來了最大的希望。她的腫瘤于 2020 年 10 月被切除，并采用了為她制作的個性化 mRNA 疫苗。除了化療和單劑免疫療法外，她還接受了9次疫苗的注射，并于2021年9月完成治療。與疫苗試驗中的其他人一樣，她每3個月進(jìn)行一次CT掃描，以確定癌癥是否復(fù)發(fā)。

“到目前為止我感覺很好，還沒有檢測到癌癥，”她激動地說道。現(xiàn)在，在她的診斷將近三年后，定期掃描的結(jié)果顯示她的胰腺中沒有發(fā)現(xiàn)任何癌癥的跡象。研究者說：我們的最終目標(biāo)是讓每位癌癥患者都能像Barbara一樣。

腫瘤病灶完全消失，mRNA疫苗讓胰腺癌患者無癌生存3年！

一部分mRNA腫瘤疫苗能夠治療癌癥，而有些mRNA疫苗則能夠起到預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)、延長患者生存期的作用。在近期一項關(guān)于胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC)采用cevumeran疫苗輔助治療的臨床研究中，16例手術(shù)切除的PDAC患者接受了順序輔助治療——atezolizumab、cevumeran和mFOLFIRINOX化療。

50%（8/16）的患者檢測顯示誘導(dǎo)出新抗原特異性T細(xì)胞。經(jīng)過中位3年的隨訪，獲得新抗原特異性免疫反應(yīng)患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著長于無疫苗激發(fā)免疫反應(yīng)的患者。獲得免疫反應(yīng)組中位RFS尚未達(dá)到，未獲得免疫反應(yīng)組中位RFS為13.4個月。

在2023年的癌癥免疫治療學(xué)會年會（SITC）上，一款美國新型癌癥疫苗ELI-002用于治療經(jīng)局部治療后仍殘留癌細(xì)胞的高復(fù)發(fā)風(fēng)險胰腺癌和結(jié)腸癌患者，在1期臨床試驗中表現(xiàn)良好，不僅激發(fā)了患者的免疫反應(yīng)，還達(dá)到了良好的預(yù)防復(fù)發(fā)的效果。

入組的20例胰腺癌患者和5例結(jié)腸癌患者，均為經(jīng)過手術(shù)+化療組合療法后，經(jīng)檢測腫瘤標(biāo)志物或ctDNA顯示仍有殘留癌癥的高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者。

進(jìn)行6個月的疫苗治療后，77%的患者腫瘤標(biāo)志物減少，其中6例患者達(dá)到了無癌狀態(tài)。

長期隨訪顯示，在接受了疫苗增強(qiáng)針后的患者中，75%的人保持了記憶T細(xì)胞。值得一提的是，這款疫苗對于針對KRAS突變具有強(qiáng)大的開發(fā)潛力。

目前無癌家園有一款mRNA疫苗正在急需食管癌患者！

1）年齡≥18 周歲，男女均可。

2）組織學(xué)確診的食管鱗狀細(xì)胞癌。

3）劑量遞增和劑量擴(kuò)展階段：至少一線系統(tǒng)性治療失敗（治療失敗定義為治療過程中或治療后疾病進(jìn)展或因無法耐受的不良反應(yīng)而結(jié)束治療）。

4）劑量遞增和劑量擴(kuò)展階段：至少有一個根據(jù) RECIST v1.1 版標(biāo)準(zhǔn)判斷的可測量病灶，即 CT 或 MRI 顯示非淋巴結(jié)病灶長徑≥10 mm 或淋巴結(jié)病灶短徑≥15mm，若 CT 掃描層厚>5 mm，病灶直徑最小為層厚的 2 倍。

此外想尋求其他mRNA疫苗或國內(nèi)外治療新技術(shù)幫助的患者，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，可以先將病理報告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等資料提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評估。

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γδT細(xì)胞細(xì)胞療法

目前，國內(nèi)外越來越多基于γδT細(xì)胞的臨床試驗如雨后春筍般涌現(xiàn)。截至2024年11月18日，ClinicalTrails.gov上注冊的與γδT細(xì)胞免疫治療相關(guān)的臨床試驗共有45項，主要集中在中國、美國和歐洲，適應(yīng)證包括實體瘤、血液瘤和病毒感染。同時，許多國家如美國、英國、荷蘭、新加坡、中國等都有企業(yè)積極進(jìn)行“現(xiàn)貨”的同種異體天然γδT細(xì)胞產(chǎn)品和基因工程γδT細(xì)胞產(chǎn)品領(lǐng)域的管線布局 ，已有眾多候選 γδT 細(xì)胞療法的研發(fā)與應(yīng)用取得了積極的進(jìn)展，發(fā)展勢頭迅猛。

近年來，γδT細(xì)胞已經(jīng)成為腫瘤免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的“新黑馬”，在眾多癌種（肺癌、肝細(xì)胞癌、腎癌、胰腺癌等實體瘤以及急性髓系白血病、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤）中表現(xiàn)出優(yōu)越的抗腫瘤潛力和應(yīng)用前景。今天我們著重闡述下γδT細(xì)胞療法在治療胰腺癌中的卓越成效。

顯著延長生存期！不可逆電穿孔聯(lián)合γδT細(xì)胞療法成胰腺癌新選擇！

由于免疫抑制微環(huán)境（ISM）的存在，免疫治療對局部晚期胰腺癌（LAPC）的療效有限。不可逆電穿孔（IRE）不僅可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，還可以減輕免疫抑制。

2020年10月23日，一項關(guān)于“不可逆電穿孔聯(lián)合同種異體Vγ9Vδ2 T細(xì)胞增強(qiáng)局部晚期胰腺癌患者的抗腫瘤作用”的臨床研究刊登在國際知名雜志《Nature》上。此研究旨在探討IRE加同種異體γδT細(xì)胞對LAPC患者的抗腫瘤療效。

圖源截自于《Nature》雜志官網(wǎng)

不可逆電穿孔( IRE) 是一種新的、非熱的、微創(chuàng)的技術(shù)，已被 FDA 和 CFDA 批準(zhǔn)用于 LAPC。IRE可以通過短時間的高壓電脈沖導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。近年來，多項研究證實 IRE 是一種很有前途的治療 LAPC 的技術(shù)，且不損傷血管和神經(jīng)。人類γδT細(xì)胞可以以主要組織相容性復(fù)合體（MHC）非依賴的方式被激活，這使它具有更廣泛的抗腫瘤細(xì)胞毒作用。Vγ9Vδ2 T 細(xì)胞是免疫效應(yīng)細(xì)胞的重要組成部分，有助于對多種腫瘤進(jìn)行腫瘤免疫監(jiān)視，這表明 Vγ9Vδ2-T 細(xì)胞可作為 LAPC 新的候選治療方法。

該試驗共招募了62例符合資格標(biāo)準(zhǔn)的患者，隨機(jī)分為A組（n=30）、B組（n=32）。所有患者均接受IRE治療，A組患者接受IRE后，至少連續(xù)接受兩個周期的γδ T細(xì)胞輸注。A組患者的中位總生存期14.5個月明顯長于B組的11個月，中位無進(jìn)展生存期11個月明顯長于B組的8.5個月。此外，接受多個療程γδ T細(xì)胞輸注治療的A組患者比接受單療程（13.5個月）的患者具有更長的OS（17個月）。

綜上，本次臨床試驗表明IRE聯(lián)合γδT細(xì)胞可以增強(qiáng)抗腫瘤作用，延長生存期，為LAPC患者提供了新的治療策略。

輕微臨床反應(yīng)，后續(xù)自行緩解，這證實了異體γδT細(xì)胞回輸安全有效！

近年來由于醫(yī)療水平的發(fā)展，新型的癌癥治療手段相繼出現(xiàn)，其中細(xì)胞免疫治療如火如荼地開展，給腫瘤患者帶來了新的希望。

根據(jù)最新統(tǒng)計資料顯示，相對于只接受手術(shù)、放療、化療的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者來說，輔助細(xì)胞免疫療法能夠讓患者延長生存期，顯著提高治療效果。

實際上，腫瘤治療其實是一項復(fù)雜的“工程”，單純憑借某一種治療手段很難取得良好的效果，腫瘤治療需要綜合各種治療手段相互配合才有可能在抗癌的斗爭中取得最后的勝利。

本文為無癌家園原創(chuàng)