2025年3月9日，同源康醫藥-B（02410）發布重磅公告，宣布其自主研發的第三代EGFR抑制劑TY-9591（商品名：卡達沙?）對比奧希替尼（商品名：泰瑞沙?）作為一線治療EGFR突變肺癌腦轉移的關鍵II期臨床試驗根據研究者數據顯示具有統計學顯著意義和重大臨床獲益。主要研究終點顱內客觀緩解率（iORR）達到預期目的，TY-9591對比奧希替尼顯示出統計學顯著意義和臨床意義的明顯改善，無論在全人群還是在不同亞組人群（包括基因分型、顱內病灶個數、ECOG評分等）中均具有明顯統計學差異。

同源康醫藥根據試驗結果列出了重點數據與結論。

首先，主要研究終點顱內客觀緩解率達到預期，TY-9591對比奧希替尼顯示出統計學顯著意義和臨床意義的明顯改善。針對EGFR突變肺癌腦轉移適應癥，TY-9591是全球首個且唯一單藥頭對頭奧希替尼在臨床研究中顯示出顯著優于奧希替尼的藥物。

此外，在EGFR突變（19號外顯子缺失和21外顯子L858R突變）肺癌腦轉移病人中，根據iORR數據，TY-9591組均顯著優于奧希替尼組。各個亞組（包括顱內病灶個數和ECOG評分等）療效分析，TY-9591組均顯示強陽性結果。

本試驗共入組224例受試者，其中19號外顯子缺失和21外顯子L858R突變占比分別為53.1%和46.9%，與真實世界患者基因突變水平分布一致。而TY-9591組總體安全性良好，無新的需要關注的安全性信號。

本臨床研究詳細數據將于近期在國際或國內臨床學術會議上公布。本公司計劃于近期向國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）提交NDA（New Drug Application）上市申請。

受此消息影響，同源康醫藥早盤一度漲超40%。

01.

“升級版奧希替尼”，寫作單藥TY-9591

TY-9591是一種針對EGFR突變肺癌腦轉移患者開發的新一代/第三代EGFR-TKI，是同源康醫藥自主研發的擁有完全知識產權的國家1類創新藥，對EGFR突變肺癌腦轉移患者具有顯著療效。TY-9591能夠有效通過血腦屏障，并不可逆地結合EGFR突變體（包括19外顯子缺失、21外顯子L858R突變：19外顯子缺失/T790M突變和L858R/T790M突變等），最終抑制癌細胞的增殖和轉移，從而抑制下游信號級聯反應（如Ras/Raf/MEK/ERK或PI3K/AKT通路），最終抑制癌細胞的增殖和轉移。

自2019年10月IND獲批以來，同源康醫藥已先后完成I期安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學的劑量遞增和擴展研究、II期肺癌腦轉移臨床研究、與奧希替尼對比藥代動力學以及食物影響等研究，TY-9591在非小細胞肺癌腦轉移治療上展現出了具有顯著競爭性的優異臨床療效和良好的安全性。

I/II期臨床研究共納入127例患者，總體安全性良好。其中29例為可測量的EGFR突變肺癌腦轉移患者，25例患者達到顱內PR（Partial Response）及4例患者達到顱內CR（Complete Response），顱內客觀緩解率iORR為100%。根據令人鼓舞的I/II期臨床數據，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）批準本公司開展TY-9591單藥一線治療EGFR突變肺癌腦轉移關鍵II期臨床。

值得一提的是，作為同源康醫藥核心管線TY-9591剛進入臨床就劍指“肺癌藥王”奧希替尼。

奧希替尼是一種用于治療非小細胞肺癌的小分子靶向抗腫瘤藥物，為第三代EGFR-TKI，于2017年被FDA和歐盟批準用于治療非小細胞肺癌，2018年被CFDA批準用于治療晚期或轉移性非小細胞肺癌。

奧希替尼的研發于2009年開始，并于2012年取得目標化合物。該項目通過針對靶點的藥物結構設計方法，旨在找到能選擇性針對T790M突變陽性非小細胞癌的第三代EGFR抑制劑。

奧希替尼在第一階段研究結果發表后于2014年4月被FDA指定加入突破治療法案計劃，并于2015年11月得到了FDA加速批準程序與優先審查。2016年2月EMA臨時批準奧希替尼進入加速審批程序，使其成為程序成立以來第一個接受此程序的藥物。

作為第三代EGFR-TKI的標桿，2023年奧希替尼全球銷售額達57.99億美元，中國市場份額占比83.1%，穩居“肺癌藥王”寶座；且奧希替尼在2024H1的銷售依舊強勁，全球銷售額為32億美元，排在所有抗腫瘤藥物的第五位。

然而，即使是奧希替尼，也面臨挑戰。

EGFR基因突變在非小細胞肺癌的突變比例非常高，特別是EGFR基因的常見突變19del和L858R，這兩個常見突變類型占到了EGFR突變90%，針對這兩個常見突變有多種靶向藥可以選用。包括第一代、第二代和第三代靶向藥，第一代靶向藥包括厄洛替尼、吉非替尼等，中位無進展生存期比較短，而且還容易引起皮疹和腹瀉，第一代靶向藥的耐藥往往是因為EGFR基因的T790M突變。

奧希替尼正是針對這一突變而研發的。根據FLAURA的臨床研究結果，目前奧希替尼已經逐漸成為一線治療措施，中位無進展生存期也從之前的10個月左右延長到18.9個月。但是仍然有13%的患者因為不良反應而停止使用奧希替尼，最近的FLAURA2研究表明，單獨使用奧希替尼導致L858R的肺癌患者中位無進展生存期僅為13.9個月，如果存在中樞神經系統轉移則中位無進展生存期縮短至13.8個月，因此迫切需要開發新的靶向藥來解決這一問題。

而TY-9591通過氘代對奧西替尼進行改良，以提高其安全性，以更大的給量，從而有可能提高療效。改良可影響奧西替尼代謝的方式，可減少代謝物TY9591-D1（AZ5104）的形成。臨床前研究表明，TY-9591-D1（AZ5104）對EGFR但未發生突變的正常細胞具有更高的親和力，因此是導致TY-9591和奧西替尼出現不良事件的主要原因。

通過減少TY-9591-D1的產生，TY-9591預計將比奧西替尼更安全，并可按更高的劑量給藥，從而提高抗腫瘤療效及血腦屏障的通過率。臨床前研究證實，TY-9591-D1與AZ5104具有相同的化學式、結構及全身分布。

簡而言之，TY-9591可以看作是奧希替尼的升級版本，這個升級版本增強了穩定性并減緩了藥物降解，從而增加了藥物暴露和延長了藥物在患者體內的滯留時間。TY-9591旨在保持奧希替尼的療效，同時減少活性代謝物AZ5104的產生，因此有可能會增加靶向藥的治療效果，而不會導致嚴重的不良反應。

02.

競爭格局變天將至

除了頭對頭數據更加優越外，TY-9591突破性還體現在填補腦轉移治療空白，即顱內療效顯著提升：TY-9591在顱內客觀緩解率（iORR）上顯著優于奧希替尼，無論是在全人群還是不同亞組（包括基因分型、顱內病灶個數、ECOG評分等）中均顯示出統計學意義和臨床意義的明顯改善。這意味著對于EGFR突變肺癌腦轉移患者，TY-9591能夠更有效地控制顱內病灶，減輕腦轉移帶來的癥狀，而傳統EGFR-TKI對腦部病灶穿透力有限。

此外，若TY-9591獲批則有望腦轉移患者一線首選，避開與奧希替尼在常規適應癥的紅海競爭。

事實上，奧希替尼的專利期到2032年以后，但帶來最大的沖擊并不是me-too甚至me-better的同類藥物們，更是來自更前沿的對手。

而看準這一藍海，全球醫藥公司都在大顯神通，新一代 EGFR-TKI 、抗體偶聯藥物（Antibody Drug Conjugate，ADC）、雙特異性抗體（Bispecific Antibody, BsAbs）、奧希替尼改良藥物等新興藥物遍地開花，只為攻下肺癌腦轉移這一空白的“高地”。

2024年，強生的 EGFR-MET 雙抗Amivantamab（埃萬妥單抗） 在最新的三期臨床研究中成功頭對頭擊敗了奧希替尼，這可能意味著以EGFR雙抗為首的新一代藥物即將崛起。

市場投資者在過去常常思考奧希替尼耐藥后的機會，如今連作為EGFR-TKI的奧希替尼市場都有可能遭遇新一代療法的沖擊，不僅是埃萬妥單抗，更多新型ADC療法也在沖擊這個市場，肺癌領域的格局變天將至。

第一三共的ADC產品U3-1402，在一項針對局部晚期/轉移性EGFR突變NSCLC和既往EGFR-TKI治療后疾病進展的I期劑量遞增/擴展試驗中，根據腦轉移狀態對抗腫瘤活性的分析顯示，在接受U3-1402 治療的25名腦轉移患者中有8名出現客觀反應，其他12名患者病情穩定，DCR為 80%，中位PFS為8.2個月。

在第四代 EGFR-TKI 領域，也有企業披露了其管線在腦轉移領域的相關數據。例如紅云生物的第四代 EGFR-TKI 管線 H002，被證明在大鼠I-fage給藥后可穿過血腦屏障，可能對EGFR 突變NSCLC腦轉移腫瘤具有潛在的治療效益。

03.

下一步，走向市場

2024年9月9日，康方生物在“2024世界肺癌大會”上公布了自主研發的全球首創PD-1/VEGF雙特異性抗體新藥依沃西單藥與帕博利珠單抗單藥（即“K藥”）的頭對頭三期臨床數據：依沃西單藥在中位無進展生存期（mPFS）、風險比（HR）、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）上均大幅勝出。值得一提的是，“K藥”是史上最好的抗癌藥物之一，同時也是當前全球銷售額最高的“藥王”，依沃西此次能夠“單挑”成功，意義重大。

此次TY-9591的對壘，毫無疑問為國產創新藥通向全球創新藥市場贏下一張漂亮的入場券。

據業內人士估計，若一切順利，TY-9591有望于2025年獲批，并于2025年年底開始商業規模生產，同時有望快速搶占腦轉移細分市場，預計2033年中國EGFR-TKI市場規模將超2000億元。

而前方還有國內第三代EGFR-TKI中豪森藥業阿美替尼、艾力斯伏美替尼；此外，貝達藥業、倍而達等企業布局四代TKI，強生雙抗聯用方案已獲FDA批準，TY-9591的III期數據還未出爐，未來能否在紅海競爭中脫穎而出，兌現市場期待，還需靜待時間檢驗。

*封面來源：神筆PRO

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