3月12日，當(dāng)華爾街的賣出指令像雪崩般涌向Arvinas時(shí)，PROTAC技術(shù)二十余年的發(fā)展史，在這一刻出現(xiàn)了猙獰的裂縫：

這家承載著"顛覆小分子藥物范式"使命的明星公司，在ER降解劑Vepdegestrant三期臨床數(shù)據(jù)公布后，股價(jià)以52.73%的斷崖式暴跌。

而7年前，由PROTAC概念的提出者Craig M. Crews教授創(chuàng)辦的Arvinas登陸納斯達(dá)克時(shí)，沒人懷疑這將改寫制藥史。

Arvinas諸多光環(huán)加身，盡管產(chǎn)品尚處于臨床驗(yàn)證階段，最高市值一度超過50億美元，尋求BD合作的MNC更是絡(luò)繹不絕……

然而，首次真正看到了PROTAC小分子藥物廣闊臨床前景的Arvinas，自己卻沒能兌現(xiàn)高預(yù)期。

在三期臨床VERITAC-2中，ER PROTAC分子Vepdegestrant在ESR1突變?nèi)巳褐羞_(dá)到主要終點(diǎn)，但在ITT人群的mPFS未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，不及市場(chǎng)預(yù)期。隨著臨床數(shù)據(jù)的公布，Arvinas跌落神壇。

VERITAC-2結(jié)果出爐，Arvinas多少有些壯志未酬之感。盡管意難平，但這卻是顛覆式敘事必修的一課。

/ 01/ 極高的期待

過去，市場(chǎng)對(duì)Arvinas抱有極高的期待。

這與技術(shù)相關(guān)。PROTAC藥物被視為徹底重塑小分子藥物競(jìng)爭(zhēng)格局的存在。

PROTAC藥物不需要與靶點(diǎn)蛋白長(zhǎng)時(shí)間高度結(jié)合，就能抓住靶點(diǎn)蛋白并將其降解，這樣一來，就解決了藥物靶點(diǎn)不可成藥的難題；由于致病靶點(diǎn)被裂解，自然也不會(huì)存在耐藥性的問題。

也就是說，PROTAC藥物或許能夠直擊小分子藥物的兩大痛點(diǎn)。而Arvinas，恰恰講述了這一高預(yù)期。

其進(jìn)展最快的分子之一Vepdegestrant，可結(jié)合E3泛素連接酶和雌激素受體（ER），被視為乳腺癌治療領(lǐng)域的新希望。

目前，ER陽(yáng)性/HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療金標(biāo)準(zhǔn)，是SERD藥物。

傳統(tǒng)的SERD會(huì)被動(dòng)降解雌激素受體，而Vepdegestrant主動(dòng)促進(jìn)降解。這種機(jī)制可能帶來更強(qiáng)的降解效力，使Vepdegestrant在ESR1野生型患者中獲得更佳療效。

Vepdegestrant的預(yù)期，也在早期臨床中得到了初步的驗(yàn)證。

根據(jù)臨床Ⅰ期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果，Vepdegestrant在平均接受過5種前期療法治療的ER陽(yáng)性，HER2陰性乳腺癌患者中，能夠顯著降低患者腫瘤組織中的ER表達(dá)水平，平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，Vepdestrant對(duì)野生型ER和ER突變體均表現(xiàn)出降解效果。

當(dāng)時(shí)，該臨床數(shù)據(jù)公布后，Arvinas的股價(jià)在一天之內(nèi)大漲95.06%。也正是這種高期待，讓Arvinas走上巔峰，并徹底點(diǎn)燃了PROTAC賽道的預(yù)期。

只是，目前來看，Vepdegestrant高開低走。

/ 02/ 喜憂參半背后

最新發(fā)布的三期VERITAC-2研究結(jié)果，喜憂參半：

Vepdegestrant治療使得攜帶雌激素受體1（ESR1）基因突變的患者的無進(jìn)展生存期（PFS）改善“具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義”。

然而，在意向治療人群（包括在試驗(yàn)中隨機(jī)分配的所有患者）中，Vepdegestrant并未引起PFS的顯著改善。

這意味著，Vepdegestrant并未實(shí)現(xiàn)此前全人群覆蓋的雄心，也將就此錯(cuò)失一片廣闊的市場(chǎng)。

根據(jù)BMO Capital Markets的分析師預(yù)測(cè)，在一線治療環(huán)境中，多達(dá)27%的患者屬于ESR1野生型腫瘤患者，而這部分患者正越來越多地使用后線治療。目前來看，Vepdegestrant很可能無法參與這一市場(chǎng)的爭(zhēng)奪。

不過，Vepdegestrant仍能夠覆蓋接近70%的患者群體。在管理層看來也是信心滿滿。Arvinas首席執(zhí)行官John Houston認(rèn)為，PROTAC降解劑的第一個(gè)三期數(shù)據(jù)讀數(shù)代表了一項(xiàng)重大成就，Vepdegestrant有可能為ESR1突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供具有臨床意義的結(jié)果。

輝瑞的腫瘤部門臨時(shí)首席開發(fā)官M(fèi)egan O'Meara也非常認(rèn)同上述觀點(diǎn)。但是，為什么資本市場(chǎng)卻用腳投票呢？

核心原因在于，Vepdegestrant不僅錯(cuò)失了差異化競(jìng)爭(zhēng)的藍(lán)海，還落入了同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的紅海之中。

當(dāng)前，第二代SERD藥物研發(fā)如火如荼，波折雖多，但成功上岸者也已經(jīng)開始出現(xiàn)。例如，Menarini的elacestrant已經(jīng)獲批，非頭對(duì)頭情況下，獲益似乎要比Vepdegestrant更出色。

對(duì)此，Evercore ISI的分析師表示，VERITAC-2臨床數(shù)據(jù)的公布，“可能足以支持ESR1突變患者的批準(zhǔn)，但可能不會(huì)特別引人注目”。

這自然會(huì)讓其商業(yè)化前景，再次大打折扣。暴跌，也由此而來。

/ 03/ PROTAC還需努力

對(duì)于PROTAC賽道來說，VERITAC-2結(jié)果的出爐，也算是喜憂參半。

喜的是，VERITAC-2的結(jié)果成功了一半，論證了PROTAC的成藥性問題。從2001年P(guān)ROTAC概念提出，到2019年進(jìn)入臨床試驗(yàn)，不過才20年時(shí)間。

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，一項(xiàng)新技術(shù)僅用20年就成功上岸，已然非常迅速，因此，這也算是一個(gè)好消息。

憂的是，被視為全村希望的VERITAC-2，并沒有想象中那么驚艷。明星創(chuàng)始人、高預(yù)期的早期臨床結(jié)果……一度給了市場(chǎng)很大的希望。

也正是Vepdegestrant的出現(xiàn)，讓PROTAC技術(shù)吸引了更多藥企的關(guān)注。

輝瑞、拜耳、諾華等海外大廠紛紛加碼；國(guó)內(nèi)藥企同樣不甘落后，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、海思科、開拓藥業(yè)、科倫藥業(yè)等均布局PROTAC技術(shù)。

但就是這樣的明星陣容，仍然不能帶來超預(yù)期的結(jié)果。雖然2期研究數(shù)據(jù)已經(jīng)顯現(xiàn)端倪，但3期臨床數(shù)據(jù)的公布，打破了市場(chǎng)最終的幻想，仍然讓人意難平。

VERITAC-2的結(jié)果，也給市場(chǎng)敲響了警鐘，PROTAC概念被驗(yàn)證的背后，還有許多問題等待著藥企們?nèi)スタ恕?/p>