作者：寵物醫(yī)師網(wǎng)編委會

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正性肌力藥物可以有效穩(wěn)定血流動力學(xué)狀態(tài)，快速緩解心力衰竭癥狀，是急性心力衰竭治療的重要手段。然而，如何正確應(yīng)用正性肌力藥物，已成為臨床中的重中之重。

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摘要

正性肌力藥物通過增加心肌細(xì)胞內(nèi)可供收縮蛋白結(jié)合的鈣離子量、提高收縮蛋白對鈣離子的敏感性，或兩者兼有（如匹莫苯丹）以增強心肌收縮力。這反過來又增加了心肌細(xì)胞中的收縮蛋白相互作用。

細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增加可通過以下方式實現(xiàn)：改變鈉/鈣離子交換泵功能、通過激活腺苷酸環(huán)化酶增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的生成，或通過抑制磷酸二酯酶減少cAMP的降解。

圖1 血管收縮藥/正性肌力藥的藥效學(xué)作用

一、磷酸二酯酶（PDE）抑制劑

PDE抑制劑，又稱正性肌力擴血管藥（inodilators），通過抑制cAMP的降解增加細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，從而增強心肌收縮力并擴張外周血管。甲基黃嘌呤衍生物（如茶堿）雖被歸類為PDE抑制劑，但其作用機制存在爭議，其中茶堿對心臟的作用最為顯著。甲基黃嘌呤類藥物除心臟效應(yīng)外，還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟及平滑肌（如支氣管平滑肌），因此在心臟病治療中僅適用于需擴張支氣管的特定情況。

匹莫苯丹（Pimobendan）是苯并咪唑-噠嗪酮衍生物。是一種正性肌力藥和平衡的全身動脈和靜脈擴張器。在心衰中，它主要通過增強心肌收縮蛋白對鈣離子的敏感性來發(fā)揮正性肌力作用。作為抑制磷酸二酯酶3（PDE3）抑制劑，匹莫苯丹會輕度增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度和心肌耗氧量。同時平衡擴張動脈與靜脈，降低心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷。

圖2 Pimobendan

此外，匹莫苯丹可能具有一些直接內(nèi)皮依賴性血管舒張作用。調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子（如TNF-β、IL-1β、IL-6）水平，改善心力衰竭進程已在多種形式的心臟病中得到證實。這些細(xì)胞因子濃度的改變與發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)，匹莫苯丹已證明在各種心力衰竭模型中對幾種此類細(xì)胞因子的有益調(diào)節(jié)。匹莫苯對犬貓具有血小板抑制作用，臨床意義尚不明確。

最后，心肌細(xì)胞中的 PDE3 抑制促進心肌細(xì)胞快速的松弛；因此，匹莫苯也可以被認(rèn)為具有正性松弛效應(yīng)。

1.1藥代動力學(xué)

代謝與分布：廣泛代謝，原藥及活性代謝物血漿蛋白結(jié)合率＞90%；穩(wěn)態(tài)分布容積2.6 L/kg。

半衰期：原藥0.5小時，活性代謝物2小時。

吸收影響：食物可降低口服生物利用度，建議空腹給藥（餐前至少1小時），以達(dá)到最佳效應(yīng)

藥效持續(xù)時間：單次空腹口服后1小時達(dá)峰，效應(yīng)持續(xù)8-12小時。一些國家/地區(qū)提供靜脈注射制劑。

圖3 磷酸二酯酶抑制劑藥物作用機制示意圖

1.2 臨床應(yīng)用

美國FDA批準(zhǔn)用于犬?dāng)U張型心肌病（DCM）及慢性退行性二尖瓣疾病（DMVD）引起的充血性心力衰竭（CHF）。延長隱匿性DCM（如杜賓犬、愛爾蘭獵狼犬）及DMVD B2期（顯著心臟擴大）患犬的臨床前期生存時間。

匹莫苯丹安全性良好，臨床數(shù)據(jù)表明與CHF常用藥物聯(lián)用無顯著風(fēng)險。不良反應(yīng)少，主要是咀嚼片制劑的胃腸道不耐受。匹莫苯丹禁用于已知存在流出道梗阻（如主動脈瓣下狹窄）的犬。

1.3 其他PDE3抑制劑

雙吡啶衍生物（氨力農(nóng)、米力農(nóng)），隨著匹莫苯丹的廣泛可用性與明確療效，此類藥物這已不再用于治療充血性心力衰竭。

機制：抑制PDE3，升高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度。

給藥途徑：可靜脈制劑，適用于CHF短期管理。

二、強心苷類藥物

地高辛（Digoxin）正性肌力作用的主要機制是抑制膜結(jié)合的Na+/K+-ATP酶泵。該抑制作用導(dǎo)致胞內(nèi)鈉離子濃度升高，通過鈉/鈣離子交換泵促進鈉鈣交換，從而小幅增加鈣離子內(nèi)流。細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增加又會促進肌漿網(wǎng)釋放更多鈣離子，最終增強心肌收縮力。然而，由于這種效應(yīng)較為溫和，地高辛無法產(chǎn)生顯著的正性肌力作用，隨著更強效口服正性肌力藥物的出現(xiàn)，其在此適應(yīng)癥中的應(yīng)用已被取代。

圖4 Digoxin

2.1 劑型與給藥途徑

最常用的強心苷類藥物：地高辛口服劑，其他劑型雖存在但獸醫(yī)臨床中不常規(guī)使用。

地高辛口服吸收率存在個體差異，片劑生物利用度約為60%。該藥物幾乎不經(jīng)肝臟代謝，吸收后幾乎全部進入血液循環(huán)，但食物會減緩其吸收。

2.2 藥代動力學(xué)特征

地高辛分布緩慢，主要富集于心臟，約25%與血漿蛋白結(jié)合。其清除主要通過腎臟以原形排出（15%經(jīng)肝臟代謝），半衰期受腎功能顯著影響（犬約為23-39小時，貓個體差異極大）。約5個半衰期后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，理論上維持劑量可在2-4天內(nèi)實現(xiàn)治療濃度。

圖5 強心苷類藥物作用機制示意圖

2.3 藥物相互作用

升高血藥濃度：阿司匹林、奎尼丁、氯霉素、氨基糖苷類（如新霉素）、胺碘酮、抗膽堿藥、地爾硫?、艾司洛爾、氟卡尼、四環(huán)素、螺內(nèi)酯等。

促發(fā)中毒風(fēng)險：呋塞米、氫氯噻嗪、兩性霉素B、糖皮質(zhì)激素等會耗盡體內(nèi)鉀，從而增強洋地黃中毒和致心律失常的作用；β腎上腺素能受體激動劑（如多巴酚丁胺）也會增加心律失常風(fēng)險。

長期苯巴比妥給藥可能通過增加清除率降低地高辛濃度。鈣離子通道阻滯劑與β-腎上腺素能受體拮抗劑會增強對房室結(jié)傳導(dǎo)的作用，增加房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險。

2.4 毒性反應(yīng)

強心苷類藥物毒性常見且可能致命，貓較犬更敏感。中毒最常見原因為意外過量，低鉀血癥與氮質(zhì)血癥會加劇毒性。中毒概率與嚴(yán)重性與心臟病嚴(yán)重程度相關(guān)。

其他需調(diào)整劑量的因素：腎衰竭（氮質(zhì)血癥）、甲狀腺功能減退、骨骼肌減少（地高辛可結(jié)合于骨骼肌）、腹水、高鈣血癥、心肌衰竭（腎血流量降低）。

臨床表現(xiàn)：胃腸道反應(yīng)（最常見）：腹瀉、厭食、惡心嘔吐（因直接刺激化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)），常為中毒早期征象。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：乏力、嗜睡。心律失常：強心苷可誘發(fā)任何類型的心律失常。

診斷與治療：地高辛中毒可以通過監(jiān)測血藥濃度可診斷并預(yù)防中毒。治療包括停用強心苷及排鉀利尿劑，并給予苯妥英鈉（阻斷洋地黃的房室結(jié)作用）、利多卡因（用于室性心律失常）和補鉀（PO優(yōu)先）。阿托品可有助于治療臨床嚴(yán)重的竇性心動過緩和膽堿能增強誘導(dǎo)的二度/三度心臟傳導(dǎo)阻滯。根據(jù)個體情況針對性處理心律失常、臨床癥狀及電解質(zhì)紊亂。

2.5 臨床應(yīng)用

適應(yīng)癥：隨著其他療效相似但毒性風(fēng)險更低的藥物出現(xiàn)，地高辛在犬的臨床應(yīng)用已顯著減少。該藥物極少用于貓，目前犬的主要適應(yīng)癥包括：室上性心律失常輔助治療（聯(lián)用其他抗心律失常藥）：如房顫、房撲。慢性/晚期/難治性充血性心力衰竭（CHF）綜合管理的組成部分。血管迷走性暈厥的防治。

劑量方案：

犬：維持劑量0.003–0.011 mg/kg，口服，每12小時一次。

貓：維持劑量0.005–0.01 mg/kg，口服，每24–48小時一次。

初始劑量應(yīng)取范圍下限并向下取整，后續(xù)根據(jù)地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果逐步上調(diào)。劑量調(diào)整原則：基于瘦體重計算，肥胖、惡病質(zhì)或伴腹水動物需減量；用藥前需糾正電解質(zhì)紊亂。

2.6 動物中的毒性及治療藥物監(jiān)測

犬貓：治療啟動后2-7天檢測血清地高辛濃度，采血時間為末次給藥后8-12小時。治療窗：0.8–1.2 ng/mL。中毒閾值：≥2.5 ng/mL。后續(xù)每6個月復(fù)查，若出現(xiàn)中毒癥狀需立即檢測。

重要提示：即使血藥濃度處于治療范圍內(nèi)，仍可能發(fā)生毒性反應(yīng)。臨床需結(jié)合癥狀與實驗室數(shù)據(jù)綜合判斷，密切觀察動物狀態(tài)。

三、β受體激動劑

此類藥物通過激活β受體，刺激腺苷酸環(huán)化酶增加cAMP生成，從而發(fā)揮正性肌力作用。

3.1 多巴胺（Dopamine）

圖6 Dopamine

作用機制：內(nèi)源性兒茶酚胺前體，選擇性激活β1受體，同時促進去甲腎上腺素釋放。

劑量依賴性效應(yīng)：低劑量激活腎多巴胺受體，擴張腎血管，增加腎血流量及利尿。中高劑量顯著β1受體激動，增強心肌收縮力與心率。體內(nèi)快速代謝，半衰期＜2分鐘。

給藥方式：靜脈恒速輸注（CRI），劑量范圍1–15 mcg/kg/min。

適應(yīng)癥：心律失常可能是由于 β-腎上腺素能活性而引起的。在心源性休克中，多巴胺與多巴酚丁胺等劑量聯(lián)合輸注可能優(yōu)于單藥。這兩種藥物都應(yīng)緩慢增加劑量，同時監(jiān)測心律失常、血壓和對治療的臨床反應(yīng)。

禁忌癥：室性心律失常、疑似嗜鉻細(xì)胞瘤、近期使用單胺氧化酶抑制劑（組織代謝多巴胺的速度會下降，需減量至1/10）。

3.2 多巴酚丁胺（Dobutamine）

多巴酚丁胺是一種類似于多巴胺的合成藥物；然而，它不會引起去甲腎上腺素的釋放，正性肌力作用強于多巴胺。與多巴胺相比，當(dāng)單獨使用匹莫苯旦不成功或不充分時，多巴酚丁胺是短期治療難治性 CHF 的首選 β-腎上腺素能激動劑。與其他兒茶酚胺類藥物不同，多巴酚丁胺是一種人工合成的β?、β?-腎上腺素能受體激動劑，也是一種強效的促血管收縮劑，且具有較弱的變時活性。

藥理特性：選擇性β1受體激動劑：無去甲腎上腺素釋放效應(yīng)，變時效應(yīng)較弱。血漿半衰期約2分鐘。

臨床應(yīng)用：相比多巴胺，心律失常風(fēng)險更低，優(yōu)先選用。匹莫苯丹療效不足的難治性充血性心力衰竭短期治療。

給藥方式：將多巴酚丁胺制備為溶液，用 5% 葡萄糖或鹽水 （0.9% NaCl） 溶液稀釋。靜脈恒速輸注（2–15 mcg/kg/min），監(jiān)測心率、血壓及心輸出量。貓：半衰期延長，需降低輸注速率（0.5–10 mcg/kg/min），且極少使用。

3.3 腎上腺素（Epinephrine）

藥理特性：腎上腺素是一種內(nèi)源性兒茶酚胺，可通過α?-受體依賴性血管收縮，及其與β?-受體結(jié)合增加血管阻力指數(shù)（SVR）。能顯著增加心肌耗氧量，可能惡化心衰；兼具血管收縮與支氣管擴張效應(yīng)。

給藥方式：胃腸道代謝迅速，口服無效；肌注吸收快于皮下注射。

給藥途徑：靜脈、肺內(nèi)或鼻腔給藥。

適應(yīng)癥：僅用于心臟驟停、過敏性休克等急救，不作為正性肌力藥物常規(guī)使用。

禁忌癥：存在室性心律失常（危及生命情況除外）。

3.4 異丙腎上腺素（Isoproterenol）

藥理特性：去甲腎上腺素是一種交感神經(jīng)合成、儲存并釋放的內(nèi)源性兒茶酚胺，可作用于α?-腎上腺素能（強效）和β?-腎上腺素能受體（中效），是一種非強效的血管收縮劑。去甲腎上腺素可能會因后負(fù)荷增加而降低心臟功能障礙患者的心輸出量，并且具有變時特性。與腎上腺素一樣，可增加心肌耗氧量，易引發(fā)心動過速及心律失常。

適應(yīng)癥：短期治療心動過緩（如房室傳導(dǎo)阻滯）。

給藥方式：靜脈恒速輸注，根據(jù)目標(biāo)心率調(diào)整劑量。

限制：因潛在致心律失常風(fēng)險，禁用于非緊急心臟疾病。

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文章來源|MSD

翻譯編輯|張秋雁

審 核|郭羽麗