近日，輝瑞因“戰(zhàn)略原因”宣布終止其STING（干擾素基因刺激因子）激動劑PF-07820435的I期臨床試驗(yàn)。這一決定看似是在輝瑞削減成本路上被輕描淡寫放棄的一環(huán)，但卻再次激起了醫(yī)藥界對STING靶點(diǎn)的深度反思。

過去十年，STING因被視為解鎖“冷腫瘤”免疫應(yīng)答的密鑰，有望輔助PD-1抑制劑療效進(jìn)一步提升而被寄予厚望——從諾獎風(fēng)向標(biāo)，到華爾街資本的熱捧，再到MNC的管線軍備競賽，STING賽道一度聚集了超百項(xiàng)臨床研究。然而，當(dāng)輝瑞、武田、GSK等巨頭相繼離場，僅剩的臨床管線中尚無一項(xiàng)進(jìn)入III期，STING也不得不直面從“完美機(jī)制”到臨床轉(zhuǎn)化這一愈加殘酷的現(xiàn)實(shí)。

01

從潛力新星到高風(fēng)險(xiǎn)賽道

2008年STING被邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院的GlenBarber教授和武漢大學(xué)的舒紅兵教授團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，隨后，2013年華人科學(xué)家陳志堅(jiān)“JamesChen”院士發(fā)現(xiàn)了第二信使cGAMP，首次報(bào)道cGAS-STING通路以cGAMP為第二信使參與胞質(zhì)內(nèi)識別DNA病毒感染的固有免疫功能。自此，關(guān)于cGAS-STING通路的研究成為免疫領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，基于STING激動劑的ADC研究也隨之逐漸增多。

cGAS-STING通路在抗腫瘤免疫中的作用

圖源：文獻(xiàn)1

值得一提的是，以表彰陳志堅(jiān)教授在cGAS發(fā)現(xiàn)方面的貢獻(xiàn)，為他給予了2024年的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎，該獎項(xiàng)作為諾獎風(fēng)向標(biāo)獎項(xiàng)，為其在2024年諾獎的揭秘上提供了極大的競爭力。

隨著STING作用機(jī)制的闡明和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)行，自2015年首個(gè)STING激動劑進(jìn)入臨床以來，全球藥企共布局了102條管線，其中包含BMS、默沙東、武田、GSK等MNC。2017年，BMS以總價(jià)值23億美元的價(jià)格，與IFMTherapeutics公司達(dá)成了一項(xiàng)針對STING激動劑的收購交易；同年，默沙東啟動了Keytruda聯(lián)合STING激動劑MK-1454的臨床研究；2022年，德國默克以總價(jià)值8.3億美元的價(jià)格與MersanaTherapeutics達(dá)成合作，開發(fā)2款基于STING激動劑的免疫刺激型ADC新藥.......

而輝瑞也圍繞STING激動劑的開發(fā)先后共布局了5條管線，其中僅有PF-07820435推進(jìn)至臨床階段，其I期試驗(yàn)原計(jì)劃招募140例晚期實(shí)體瘤患者，探索單藥及聯(lián)合PD-1抑制劑的效果。然而，僅入組9例患者后，輝瑞便緊急“剎車”。

一方面STING通路的生物學(xué)復(fù)雜性遠(yuǎn)超預(yù)期。其激活需依賴環(huán)狀二核苷酸（CDN）類分子在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的精準(zhǔn)遞送，而現(xiàn)有技術(shù)難以實(shí)現(xiàn)腫瘤組織的高效靶向。此外，STING的過度激活可能導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)，甚至加速免疫耗竭，與PD-1等檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用效果亦未達(dá)理想。

另一方面則是輝瑞上面提到的“公司戰(zhàn)略”調(diào)整。要知道輝瑞近年多次調(diào)整研發(fā)管線，以削減數(shù)十億美元成本。新任首席腫瘤官JeffreyLegos與首席醫(yī)療官PatriziaCavazzoni上任后，公司更聚焦于高成功率、短周期項(xiàng)目，而STING賽道顯然不符合這一戰(zhàn)略。

02

MNC的大撤退

輝瑞的這一決策并非孤例——GSK、武田、諾華等巨頭的STING項(xiàng)目同樣無疾而終。

2023年，GSK放棄了其自研的的STING激動劑GSK3745417，此前該項(xiàng)目曾用于進(jìn)行復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病和高危骨髓增生異常綜合征的1期試驗(yàn)。本月早些時(shí)候，武田也宣布終止研發(fā)STINGADC TAK-500。

另外在2015年3月，諾華與Aduro合作共同開發(fā)STING激動劑ADU-S100，諾華會支付Aduro2億美金的首付款+5億美金的里程牌付款。但同樣不幸的是，2020年6月，Aduro與ChinookTherapeutics合并后，鑒于競爭的優(yōu)先事項(xiàng)，該公司選擇不進(jìn)一步開發(fā)ADU-S100。

從其2023發(fā)表的ADU-S100和PD-1抑制劑Spartalizumab在晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤或淋巴瘤中的聯(lián)合治療的Ib期研究結(jié)果中看，也實(shí)在不盡人意。在共招募的106名腫瘤患者中，盡管患者對用藥的耐受性良好，有PD-1耐藥的患者出現(xiàn)客觀緩解，但總ORR僅10.4%

以上幾家MNC的撤退動作釋放出明確信號——STING靶點(diǎn)的臨床轉(zhuǎn)化難度遠(yuǎn)超預(yù)期。從分子遞送效率到脫靶毒性，從動態(tài)激活閾值到腫瘤異質(zhì)性的抵抗機(jī)制，每一個(gè)未解之謎都在抬高研發(fā)成本。這種投入產(chǎn)出比的失衡，戰(zhàn)略撤退便成為了一種理性選擇。

參考文獻(xiàn)

[1]Regulationand function of the cGAS–STING pathway of cytosolic DNA sensing.doi:10.1038/ni.3558