西南大學食品科學學院鄧雪等討論了多種來源的蛋白源肽對結腸癌的緩解作用，包括促進細胞凋亡、增強抗氧化活性、抑制腎上腺素-血管緊張素系統、抗炎作用和抑制癌細胞轉移等機制，以及影響其生物活性的因素。這些肽的抗結腸癌潛力為開發含有蛋白質肽的功能食品提供了支持。

Introduction

結腸癌是發達國家最常見的腫瘤性疾病之一，也是一個重要的公共衛生問題。在全球范圍內，結直腸癌是癌癥相關死亡的第二大常見原因，也是第三大常見癌癥。根據2024年的癌癥統計數據，在20世紀90年代末，結直腸癌是50歲以下男性和女性癌癥死亡的第四大原因，但目前在男性中排名第一，在女性中排名第二。結腸癌的發展與遺傳和表觀遺傳、畸變以及影響結腸環境穩態的某些非遺傳因素有關。與結腸癌發展相關的主要非遺傳因素主要有紅肉的過度攝入和果蔬的低攝入的不正確飲食，年齡、酗酒，肥胖和低體力活動、吸煙等。而手術、化療和靶向治療是結腸癌的常規治療方法。在多發性轉移的患者中，由于一些藥物的毒性和無效性使得患者的總生存期降低到幾個月。此外，對于一些具有術后并發癥和死亡風險的老年患者，手術治療并不適合。因此由于其有限的臨床療效、耐藥性的發展和毒副作用嚴重限制了結腸癌的治療，所以迫切需要尋找新的、有效的和低毒的抗結腸癌藥物。

近年來，蛋白質水解物及其衍生肽因其具有安全、低成本和多種保健功效，是開發功能性食品和保健品的重要原料，而引起了人們的廣泛關注。水解蛋白肽的性質及其應用已進行多項，并顯示出特殊的功能特性，其中抗癌特性被越來越注意。蛋白質是食物的重要組成部分，也是生物活性肽的來源，能促進健康和預防疾病。蛋白質水解產物是通過化學或酶水解成不同大小的肽的蛋白質。生物活性肽可以從多種生物資源蛋白質的酶促蛋白水解中獲得。體外酶促降解通常使用從動物、植物或微生物來源獲得的蛋白水解酶。這些多肽通常由2～30 個氨基酸組成，其活性很大程度上取決于其氨基酸組的成和序列。一般情況下較低分子質量的肽易于消化，易于生物利用，并且通常具有比天然蛋白質更大的活性。不同食物來源的生物活性肽對人體具有廣泛的益處，目前研究最多的是抗癌、抗高血壓、抗微生物、抗肥胖、抗氧化、抗血栓形成、免疫調節、阿片樣物質等。目前，越來越多的研究發現不同來源的蛋白肽對結腸癌的潛在治療特性。

Results and Discussion

1不同來源的蛋白肽對結腸癌的緩解作用

1.1植物來源的蛋白肽

研究表明，苦瓜中分離的新型生物活性肽在體外的抗癌潛力，支持BG-4對結腸癌的潛在治療特性；米糠蛋白中分離得到5 kDa的肽級分，在600～700 μg/mL劑量下，純肽對結腸癌細胞（Caco-2和HCT-116）生長的抑制率為84%，這種肽可以作為抗癌的營養劑；此外，用不同的核桃蛋白水解物處理癌細胞后，發現核桃蛋白堿性蛋白酶水解物（walnut protein alkaline protease hydrolysate，WPH-Al）具有較強的抑癌作用。

1.2動物來源的蛋白肽

以提取卵磷脂后的蛋黃蛋白副產物為原料制備蛋黃肽。脫脂蛋黃蛋白經胃蛋白酶和胰酶水解后，經凝膠過濾純化，得到具有抗增殖活性的蛋黃凝膠過濾組分（EYGF-33）。在1.0 mg/mL EYGF-33處理下，Caco-2細胞生長在48 h后被顯著抑制，而用相同質量濃度處理的HCEC細胞在細胞形態上沒有表現出明顯的變化。在益生菌酸乳的粗肽提取物中純化抗氧化肽，鑒定了2 種β-酪蛋白衍生肽193YQEPVLGPVRGPFPIIV209和69SLPQNIPPLTQTPVVVPPF87（P17和P19）。當3 mg/mL時，P17和P19對HT-29結腸癌細胞系的抑制率分別為41.49%和38.55%。給大鼠注射氧化偶氮甲烷以促進結腸癌發生，經過乳鐵蛋白肽治療后，結腸癌的發病率顯著降低83%。給結腸癌大鼠喂食乳清蛋白或酪蛋白后，結果表明，食用乳清蛋白飲食的大鼠的腫瘤發病率比食用含酪蛋白飲食的大鼠低40%。在一項臨床實驗中，攝入3 g/d的牛乳鐵蛋白12個月后，63 歲或更年輕的患者的腺瘤性結腸直腸息肉生長顯著減少。

1.3海產來源的蛋白肽

從杜氏鹽藻提取的蛋白質經快速蛋白質液相色譜分離，用胰蛋白酶和糜蛋白酶等腸道蛋白酶進行水解。用肽級分和提取的蛋白質處理24 h后對SW-480細胞系的顯著生長抑制，尤其是3 kDa肽級分，同時處理72 h后，3 kDa肽級分顯示出對SW-480細胞的生長抑制顯著增加至70%。用微生物蛋白酶對牡蠣進行酶解制備蛋白水解物，通過MTT毒性實驗測定蛋白水解物對Vero（腎上皮細胞）和HT-29細胞系的細胞毒性。結果表明，該酶解物對Vero細胞無細胞毒作用，對HT-29細胞有明顯的細胞毒作用，其24、48、72 h的IC50值分別為（90.31±0.45）、（70.87±0.82）、（60.21±0.45） μg/mL。使用胃蛋白酶酶水解蝦殼蛋白，通過分級分離以產生＜10、10～30、＞30 kDa級分的肽并評估對結腸癌生長抑制作用。結果發現，肽級分（分子質量＜10、10～30 kDa）顯著抑制結腸癌Caco-2細胞的生長達60%。從一種海洋中藥中鑒定出一種新的抗腫瘤肽P6，分子質量為2794.8 Da，P6的序列富含賴氨酸殘基。P6以質量濃度依賴性方式顯著抑制了HT-29和DLD-1細胞增殖和集落形成，并誘導細胞凋亡，隨著P6質量濃度的增加，HT-29和DLD-1細胞凋亡率增加，并伴有凋亡小體的產生。在HT-29細胞裸鼠皮下移植瘤模型中，與模型組相比，P6處理后小鼠腫瘤體積和腫瘤質量顯著降低。30 mg/kg的P6處理后對腫瘤的抑制率達到72.66%，此外TUNEL染色顯示，P6處理組還可誘導腫瘤組織細胞凋亡。

1.4微生物來源的蛋白肽

細菌素是由幾乎所有細菌分泌的核糖體合成的陽離子肽。與正常細胞相比，一些細菌素已經顯示出對癌細胞的選擇性細胞毒性。一種pediocin分離自Pediococcus acidilactici K2a2-3，其分子質量為4.6 kDa。用MTT法測定了透析（800 Au/mL）和未透析（1600 Au/mL）的細菌素組分對HT-29癌細胞生長的抑制作用。結果發現，用透析和未透析的細菌素組分觀察到的對HT-29細胞的抑制率分別為（53.7±7.0）%、（55.0%±4.8）%。乳鏈菌肽是由乳酸乳球菌產生的具有34 個氨基酸殘基的多環抗菌肽。一項研究報道了乳鏈菌肽對兩種結腸癌細胞HT-29和Caco-2的細胞毒性，其IC50值分別為89.9、115 μmol/L。在HT-29、SW 480和Caco-2細胞系中，發現乳鏈菌肽下調了與轉移相關基因的表達，如MMP-2、MMP 9、Cif、CDTs以及減少CEA的分泌，同時上調了腫瘤抑制基因LS-180的表達。Microcin E492是由肺炎克雷伯氏菌RYC 492分泌的一種低分子質量（7887 Da）細菌素。Microcin E492對HT-29細胞具有強的細胞毒性作用，誘導凋亡反應，而SW-620細胞呈現出對Microcin E492作用的更高抗性，但2 個細胞均顯示出對該細菌素的毒性作用的顯著敏感性。在體內實驗中，在腫瘤內注射Microcin E492顯著減小了斑馬魚SW-620異種移植模型中的腫瘤大小。此研究提供了在動物模型中細菌素體內抗腫瘤特性的證據，支持了細菌素用于開發新型抗結腸癌療法的潛力。

圖1不同來源的蛋白肽對結腸癌的緩解作用

2蛋白肽對結腸癌的緩解機制

2.1抑制細胞增殖和促進細胞凋亡

蛋白肽可以通過調節細胞周期蛋白基因阻滯細胞周期來抑制細胞生長。蛋白肽還調節參與細胞凋亡過程調節的基因和蛋白質的表達來抑制結腸癌的發展，緩解結腸癌的嚴重程度。

2.2增強抗氧化作用

酶解物的抗氧化活性受酶種類和酶解物濃度的影響，不同酶解物的抗氧化活性差異顯著。

雖然抗氧化肽在許多體外研究中顯示出自由基清除活性，但需要進一步研究其不良副反應，安全性和致敏性以確定其治療用途。此外，還需要進行體內研究，以確定這些抗氧化劑如何對癌癥產生治療作用。

2.3其他機制

研究發現，菜豆非消化性組分中存在的肽通過阻斷腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）降低血管緊張素II（Ang II）的能力從而抑制了HCT-116細胞增殖。一些報告表明合成的腎素-血管緊張素系統抑制劑可降低結腸炎相關的結直腸癌發生。RAS的活性取決于Ang II的濃度，而Ang II的濃度則受到血管緊張素I轉化酶（ angiotensin-converting enzyme ，ACE）和血管緊張素原酶及其各自抑制劑的調節。血管緊張素II受體（Ang II type 1 receptor，AT1R）存在于結直腸腫瘤中，通過不同途徑激活后導致Ang II生成，然后刺激細胞增殖和新血管形成，促進腫瘤的生長。說明蛋白肽可以通過抑制腎素-血管緊張素系統來緩解結直腸癌的發生。研究發現通過水解酪蛋白和乳清蛋白產生的肽也能顯著抑制ACE活性。此外，這種蛋白還能肽抑制HT-29細胞中促炎細胞因子（TNF-α和IL-6）產生。當用牛乳和大豆衍生的生物活性肽K-8-K和S-10-S處理Caco-2細胞并被TNF-α刺激時，促炎細胞因子（IL-1β、IL-6）的基因表達下調，而抗炎細胞因子基因IL-1RN表達上調。在LPS誘導的RAW264.7巨噬細胞中，用大豆蛋白肽處理后抑制了NO和PGD2的產生。這表明了蛋白肽具有抗炎作用。生物活性物質的抗癌靶標是MMP-9，其通過細胞外基質的降解，允許癌細胞到達其他器官并轉移。研究發現來自羽扇豆、鷹嘴豆、豇豆、扁豆、菜豆和蠶豆的蛋白肽可顯著降低MMP-9的活性。其中羽扇豆和小扁豆的肽對HT-29細胞具有抗增殖作用，羽扇豆和鷹嘴豆的肽顯著降低細胞遷移率。說明蛋白肽具有抑制結腸癌細胞轉移的潛力。

圖2蛋白肽環緩解結腸癌的機制

3影響蛋白肽發揮活性的因素

從食物蛋白質中獲得生物活性肽是目前最廣泛使用的方法。蛋白質的氨基酸組成、鏈長和序列決定了具有所需生物活性的肽的存在。蛋白肽的生物活性取決于若干因素，包括蛋白質來源、酶類型、預處理、操作條件、水解度、肽結構等。在研究蛋白肽對結腸癌的抑制作用時，發現不同來源的蛋白水解得到的肽對結腸癌細胞的抑制能力也不相同。生物功能性和肽序列取決于所用酶的類型。使用不同的酶在不同的處理時間下得到的結果也不同。此外，氨基酸殘基的類型和組成影響了肽的抗癌活性，特別是具有疏水性的帶正電荷的肽（如賴氨酸和甘氨酸）可增強對癌細胞的細胞毒性，并且肽的二級結構可以促進肽-癌細胞膜相互作用有助于癌細胞破壞和死亡。

關于食品蛋白質衍生的生物活性肽的安全性也是限制其發揮活性的重要因素。在目前的動物和人體實驗未檢測到毒性和不良影響，但是仍缺乏關于肽在人群實驗種高劑量或長期研究的信息。在人體中的生物利用度相對較低會導致蛋白肽在體內和體外的生物活性顯示出差異。蛋白肽在體內發揮有益作用的前提是需要對胃腸道蛋白酶和血清肽酶的降解具有抗性。這種穩定性確保了顯示出體外生物活性的肽序列可以安全地到達所需的細胞作用位點。一些海洋基肽由于其極低的水溶性和化學不穩定性以及不良胃腸道特性肽，其應用受到了限制。此外生物活性肽存在多個分子靶點，但尚不清楚某些分子靶點是否可能導致生物活性肽可能的副作用。在抗癌方面，分析探究影響蛋白肽生物特性的各種因素有利于揭示它們之間的分子機制相互作用。在未來開發抗癌的功能性肽食品時，首先應該要解決這些限制。

圖3影響蛋白肽活性的因素

Conclusion

本文綜述了植物、動物和海產以及微生物來源的蛋白活性肽對結腸癌的緩解作用，以及蛋白肽緩解結腸癌的機制，包括促進細胞凋亡、增強抗氧化作用、抑制腎素-血管緊張素系統、抗炎作用和抑制癌細胞轉移。此外，還簡單介紹了不同因素對蛋白肽發揮活性的影響。

天然肽具有許多優點。它們主要具有毒理學安全性，具有廣泛的治療作用，與合成藥物相比副作用更少，并且在腸道中更有效地吸收。蛋白質原料易得且價格低廉，這促進了從食物蛋白質中開發生物活性肽。而且消費者對功能性食品及其健康促進的認識不斷提高，也促使研究人員尋求食品衍生的生物活性肽作為人類疾病治療和預防的治療劑。蛋白質組學、生物信息學、肽庫和修飾策略的發展速度將支持生物活性肽作為新型藥物在未來的臨床應用中的使用。但是生物活性肽面臨著一些問題，例如，腸壁破壞、紅細胞和淋巴細胞毒性、自由基產生、酶病理性和免疫病理性組織損傷以及細胞毒性。攝入此類肽可能導致各種健康并發癥。盡管越來越多的證據表明蛋白肽可能參與抗癌作用，但需要進一步研究其細胞信號通路，并且需要對這些肽進行體內測試，以證明它們作為針對某些類型癌癥的可能有效治療的安全性。所以還應進行深入研究，以評估生物活性肽對結腸癌的有益作用。另外在未來應進行進一步的臨床人體研究，以驗證生物活性肽對結腸癌的潛力。

Abstract

Colon cancer is one of the leading causes of cancer-related deaths and the second most common cancer in Western countries. Despite the availability of various treatment modalities, these therapies have not been fully successful due to their limited effectiveness and serious side effects. As a result, an increasing number of researchers are focusing on the search for natural active substances as potential agents for the treatment and prevention of colon cancer. Bioactive peptides derived from proteins play an important role in maintaining body functions. Several in vivo and in vitro studies have demonstrated that protein peptides can help prevent and mitigate colon cancer. This paper, therefore, explores the mitigating effects and mechanisms of action of protein peptides from different sources on colon cancer, as well as the factors influencing their anticancer effects. It provides a scientific basis for the prevention and treatment of colon cancer and for the development of new raw materials for foods with potential anticancer properties.

引文格式

Deng X, Yang J, Suo H, et al. Role of food protein-derived peptides in the treatment of colon cancer. Food Science of Animal Products, 2024, 2(4): 9240087. https://doi.org/10.26599/FSAP.2024.9240087

作者介紹

宋佳佳 副教授

西南大學食品科學學院

宋佳佳，男，西南大學食品科學學院副教授，碩士生導師。新重慶D類人才，全國研究生教育評估監測專家庫專家，重慶市食品科學技術學會食品營養與健康專委會副主任，重慶市中小企業專家委員會專家，重慶市科技特派員。《Frontiers in Immunology》《Frontiers in Nutrition》期刊副主編，《Food and Health》期刊編委，《iMeta》《Journal of Future Foods》《eFood》《Food Science of Animal Products》和《Food Nutrition Chemistry》期刊青年編委。研究方向為傳統發酵食品中益生菌資源的挖掘與應用；食品蛋白質的營養與風味特性提升；功能乳制品、特種乳產品及功能食品開發。近5 年，主持四川省重點研發計劃，教育部“一帶一路”援外項目、重慶市自然科學基金、重慶教委科學技術研究計劃項目、重慶市研究生教育教學改革項目、西南大學人才引進項目以及企業技術開發項目等10余項課題。發表文章80余篇，其中以第一作者或通信作者發表SCI文章30 余篇。獲重慶市科技進步獎一等獎1 項（主要完成人）。

鄧雪 碩士研究生

西南大學食品科學學院

鄧雪，女，西南大學食品科學學院碩士研究生，研究方向為食品營養。以第一作者發表論文2 篇，在校期間曾獲得西南大學一等和二等獎學金，榮獲西南大學優秀研究生和學術科技創新先進個人稱號。

文章內容由作者團隊提供。

編輯：閻一鳴； 責任編輯：劉莉

為深入探討未來食品在大食物觀框架下的創新發展機遇與挑戰，促進產學研用各界的交流合作，由北京食品科學研究院、中國肉類食品綜合研究中心、國家市場監督管理總局技術創新中心（動物替代蛋白）及中國食品雜志社《食品科學》雜志、《Food Science and Human Wellness》雜志、《Journal of Future Foods》雜志主辦，西華大學食品與生物工程學院、四川旅游學院烹飪與食品科學工程學院、西南民族大學藥學與食品學院、四川輕化工大學生物工程學院、成都大學食品與生物工程學院、成都醫學院檢驗醫學院、四川省農業科學院農產品加工研究所、中國農業科學院都市農業研究所、四川大學農產品加工研究院、西昌學院農業科學學院、宿州學院生物與食品工程學院、大連民族大學生命科學學院、北京聯合大學保健食品功能檢測中心共同主辦的“第二屆大食物觀·未來食品科技創新國際研討會”即將于2025年5月24-25日在中國 四川 成都召開。

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