引言

細胞衰老是對潛在致癌刺激的反應(yīng)，包括基因組損傷、強有絲分裂信號、致癌基因的激活、腫瘤抑制蛋白的異位表達和氧化應(yīng)激。不同刺激誘導(dǎo)的衰老細胞（SNCs）具有一些共同特征：如細胞周期停滯、形態(tài)扁平化、細胞凋亡抵抗、異染色質(zhì)變化、層粘連蛋白B1（LMNB1）缺失、CDK抑制蛋白的表達升高、衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性升高以及衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的積累。

細胞衰老是一種公認的抗腫瘤反應(yīng)，與化療和放療相比，治療誘導(dǎo)衰老（TIS）已被證明是一種更安全的治療策略。然而，衰老與腫瘤之間的關(guān)系非常復(fù)雜，越來越多的證據(jù)表明，盡管衰老在疾病早期有利于抑制腫瘤的發(fā)生，但衰老腫瘤細胞的長期存在往往會誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。此外，衰老是一種不可逆的細胞周期停滯，腫瘤細胞的衰老逃逸是抗腫瘤治療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)的重要原因。鑒于SNCs在促進腫瘤發(fā)展中的作用，及時清除SNCs在抗腫瘤治療中至關(guān)重要。目前針對SNCs的療法已經(jīng)在開發(fā)中，這種方法的出現(xiàn)為抗腫瘤治療，特別是衰老誘導(dǎo)治療帶來了新的機會。

一、細胞衰老對癌癥發(fā)展的影響

大量研究表明，體內(nèi)放療和化療都能輕易觸發(fā)癌癥細胞的衰老反應(yīng)。衰老對腫瘤的發(fā)展是一把雙刃劍：一方面，衰老的腫瘤細胞阻礙其增殖并分泌SASP，SASP可以將免疫細胞募集到腫瘤微環(huán)境（TME）中，由于其促炎性質(zhì)而增強對腫瘤細胞生長的抑制作用。另一方面，SNC產(chǎn)生的頻率隨著年齡的增長而增加，而免疫系統(tǒng)的功能顯著下降，尤其是適應(yīng)性免疫，導(dǎo)致SNC無法及時清理。因此，它們在衰老的個體中積累，導(dǎo)致更高的概率患上與年齡相關(guān)的疾病和腫瘤。

SNCs分泌的SASP是SNCs促進腫瘤發(fā)展的主要原因，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和IL-6等也參與其中。基質(zhì)金屬蛋白酶可以處理和降解細胞外基質(zhì)（ECM），釋放支持腫瘤生長的細胞因子。衰老成纖維細胞可以有效促進乳腺癌細胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。此外，MMPs也參與免疫抑制環(huán)境，SNCs中高水平的MMPs可以通過切割NK細胞上的NKG2D來支持腫瘤細胞，使其能夠逃避免疫監(jiān)測。此外，衰老內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的IL-6還抑制CD8+T細胞的免疫監(jiān)測功能并促進髓源性抑制細胞（MDSCs）的募集。總之，這些結(jié)果表明，長期SNCs通過增強腫瘤侵襲、生長和免疫逃避，嚴重損害了藥物療效。

二、衰老細胞逃逸：治療失敗的幫兇

雖然SASP具有促進腫瘤發(fā)展的作用，但衰老逃逸可能是癌癥治療失敗、腫瘤復(fù)發(fā)甚至人類癌癥起源的關(guān)鍵原因。衰老的腫瘤細胞可以暫時進入休眠狀態(tài)，鑒于大多數(shù)癌癥治療都以惡性增殖的腫瘤細胞為目標(biāo)，衰老的腫瘤細胞在受到不同條件刺激時可以暫時逃避治療并重新進入細胞周期。經(jīng)歷衰老逃逸的腫瘤細胞往往更具攻擊性、干性和耐藥性。

衰老逃逸的分子機制

SNC逃避衰老的機制多種多樣，受細胞類型、組織來源、衰老誘導(dǎo)模式等影響，這充分反映了SNC的異質(zhì)性。

目前對衰老逃逸分子機制的研究主要集中在表觀遺傳學(xué)上。腫瘤抑制因子，如視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）和早幼粒細胞白血病（PML）蛋白通過抑制幾個轉(zhuǎn)錄因子E2F靶基因的表達來控制成纖維細胞衰老的可逆性，這些基因是重新進入細胞周期所必需的。E2F靶基因的長期抑制需要組蛋白H3在賴氨酸9（H3K9me3）的甲基化。通過組蛋白去甲基化酶如LSD1和JMJD2C消除甲基化修飾，或H3K9組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶失活，可以逆轉(zhuǎn)RAS/BRAF癌基因誘導(dǎo)的衰老黑色素細胞和治療誘導(dǎo)的衰老淋巴瘤細胞的生長停滯。SETD1A是一種H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶，對維持有絲分裂和增殖至關(guān)重要。SETD1A的重新校準(zhǔn)釋放了S期激酶相關(guān)蛋白2（SKP2）的轉(zhuǎn)錄抑制，該蛋白降解p27和p21，從而觸發(fā)衰老逃避。

p21對維持衰老表型至關(guān)重要。在致癌誘導(dǎo)的衰老大腸癌細胞中，p21WAF1失活導(dǎo)致細胞周期調(diào)節(jié)因子PLK1和CDC25的重新表達，恢復(fù)衰老腫瘤細胞的增殖能力。這些逃避衰老的惡性細胞依賴BCL-XL/ MCL1信號通路生存，使其成為衰老的靶點。p21的下調(diào)還導(dǎo)致Myc的表達增加，然后Myc與CD47啟動子結(jié)合以抑制其表達，CD47是血小板反應(yīng)蛋白1（TSP1）的受體。在三陰性乳腺癌癥中，SNC產(chǎn)生的TSP1可以防止衰老逃逸。此外，在經(jīng)歷衰老逃避的腫瘤細胞中，TSP1和CD47水平降低。

另一項研究分析了SNCs衰老逃避代謝依賴的機制。谷氨酰胺耗竭被發(fā)現(xiàn)可以抑制大多數(shù)細胞系從治療誘導(dǎo)的衰老中逃逸。此外，還有其他蛋白，如OLFM4和AGR2，也在衰老腫瘤的逃逸中起作用。

衰老逃逸的細胞形態(tài)

多倍體和衰老細胞之間有很多相似之處：兩者都是由DNA損傷觸發(fā)的，都具有相同的調(diào)節(jié)途徑（p21、p53和Rb），更重要的是，兩者都能夠通過表達抗凋亡蛋白來抵抗細胞凋亡。盡管治療誘導(dǎo)的SNCs是異質(zhì)性和動態(tài)的，但DNA損傷劑誘導(dǎo)的SNC的一個共同特征就是多倍體，這表明衰老和多倍體是密不可分的。

多倍體最初是阻止SNC進一步擴張的障礙。癌細胞可以經(jīng)歷有絲分裂滑移，導(dǎo)致細胞進入G1期，但沒有完全完成有絲分裂和胞質(zhì)分裂，形成巨大的多倍體多核細胞。最終，這些巨大的癌細胞停止復(fù)制并積累成多倍體SNC，而沒有形成腫瘤的能力。

然而，多倍體細胞可以通過去多倍體化產(chǎn)生高度惡性的腫瘤細胞。研究表明，多倍體是有絲分裂活性細胞的來源，是腫瘤細胞逃避衰老的先決條件。這得到了多項研究的支持，例如阿霉素誘導(dǎo)的MCF-7乳腺癌細胞不形成多倍體，不能從衰老狀態(tài)中恢復(fù)。

那么，衰老的多倍體細胞是如何進行分裂的呢？研究發(fā)現(xiàn)，SNCs在建立多倍體后，隨后進行內(nèi)胚層復(fù)制、染色體重排和進一步的無性分裂，以一種相當(dāng)混亂的方式分布遺傳物質(zhì)，包括基因重編程、表觀遺傳調(diào)控等。最終，那些配備了必要DNA以執(zhí)行其重要功能的后代將存活下來。經(jīng)過存活選擇后，存活的細胞通常更具攻擊性，對基因毒性處理更具抵抗力。

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三、衰老細胞治療：一種協(xié)同抗腫瘤療法

衰老細胞治療是一種很有前途的針對SNCs的治療方法。研究相對較新，并且存在許多不明確的機制。衰老細胞療法主要包括senolytics和Senmorphics，它們都能發(fā)揮衰老抑制作用：Senolytics主要是選擇性清除衰老細胞；而Senomorphics則是防止衰老細胞的有害細胞外部效應(yīng)。

化療和放療通過不同的機制引起DNA損傷，并引發(fā)細胞衰老反應(yīng)。細胞衰老治療可以通過多種途徑誘導(dǎo)SNC死亡，有些還可以通過誘導(dǎo)癌癥細胞凋亡而發(fā)揮自身的抗腫瘤作用，從而提高治療效率并克服耐藥性。

Navitoclax（ABT263）是第一批通過有效激活凋亡途徑來清除SNC的衰老藥物之一。Navitoclax可以選擇性地清除衰老的黑色素瘤和癌細胞。當(dāng)與選擇性BRAF抑制劑vemurafenib聯(lián)合使用時，navitoclax通過干擾BCL-2家族蛋白的功能來中和vemurafinib的耐藥性。這擴大了vemurafenib的應(yīng)用范圍，為治療BRAFV600E突變的癌癥提供了一種很有前景的方法。

利用嵌合抗原受體（CAR）-T細胞也可以去除衰老的腫瘤細胞，提高抗腫瘤治療的效率。尿激酶纖溶酶原激活物表面受體（uPAR）在SNCs表面大量表達，其在健康器官中不表達。實驗觀察到，當(dāng)uPAR靶向CAR-T細胞用于治療小鼠模型中的肺腺癌時，CD4+和CD8+T細胞的浸潤增加。衰老腫瘤細胞的數(shù)量顯著減少，肺腺癌小鼠的生存時間延長。

此外，雷帕霉素可通過抑制mTOR影響衰老成纖維細胞分泌SASP，其可抑制衰老成纖維細胞刺激小鼠前列腺腫瘤生長的能力。辛伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，通過抑制Rho家族GTP酶-Rac1和CDC42的活性來降低衰老成纖維纖維細胞中的SASP，并可阻礙衰老成纖維母細胞的促瘤作用。

除了抗腫瘤作用外，衰老細胞治療也可以減弱多種促纖維化和促炎因子的表達，以抵消放療和化療引起的毒副作用。Navitoclax已被證明可減少化療的副作用，如心臟功能障礙、骨髓抑制和疲勞，并可預(yù)防或延緩小鼠模型中的癌癥復(fù)發(fā)。達沙替尼和槲皮素是最著名的衰老藥，在用達沙替尼和槲皮素治療時，去除SNCs并誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，以減輕DNA損傷并維持組織細胞的增殖能力，從而減輕輻射誘導(dǎo)的潰瘍。

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結(jié)語

越來越多的研究表明，衰老細胞治療可以作為一種補充療法，在不影響當(dāng)前有效抗腫瘤治療的情況下，提高現(xiàn)有治療的療效，最大限度地減少毒副作用，克服耐藥性，抑制腫瘤復(fù)發(fā)，甚至重塑免疫微環(huán)境。盡管仍然存在各種挑戰(zhàn)，但隨著我們對衰老理解的提高，衰老細胞療法顯示出非常有前景的應(yīng)用，很可能在未來的臨床中造福更多患者。

參考資料：

1.Senotherapies: A novel strategy for synergistic anti-tumor therapy. Drug Discov Today. 2022 Sep 14;27(11):103365

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