Cdc2樣激酶1(CLK1)具有雙特異性激酶活性,能夠磷酸化酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸蛋白殘基。CLK1參與調控多種生理過程,并已被證實與多種癌癥的發生有關。

2025年3月14日,四川大學王海川和曾勇共同通訊在Cancer Research(IF=12.5)在線發表題為“CLK1 Activates YAP to Promote Intrahepatic Cholangiocarcinogenesis”的研究論文。該研究旨在探討CLK1在肝內膽管癌(ICC)發展過程中的功能作用。研究結果顯示,CLK1在ICC腫瘤中的表達升高,且CLK1高表達的患者預后較差。

在水動力轉染的小鼠模型中,單獨CLK1不足以誘導ICC的發生,而CLK1與AKT(AKT/CLK1)協同作用則可觸發ICC的起始。此外,CLK1在ICC細胞中的過表達促進了體外細胞增殖和體內腫瘤生長,而CLK1的缺失則產生了相反的效果。進一步通過RNA測序分析發現,CLK1的高水平與Hippo–Yes相關蛋白(YAP)信號通路的激活相對應。與此一致的是,AKT/CLK1小鼠腫瘤中YAP及其下游靶點的表達也上調。更重要的是,在ICC細胞中敲除或藥物抑制YAP可抑制CLK1誘導的生長,而刪除Yap則完全阻止了AKT/CLK1腫瘤的誘導。機制上,通過四維無標記質譜和免疫共沉淀實驗揭示了WWC2可能是CLK1–YAP級聯反應的潛在介導因子。綜上所述,本研究結果揭示了CLK1在促進ICC發展中的關鍵作用,并提示抑制YAP可能是干擾CLK1介導的腫瘤發生的有效途徑。

肝內膽管癌(ICC)是致死率第二高的肝臟惡性腫瘤,僅次于肝細胞癌(HCC)。幾十年來,全球ICC的發病率和死亡率一直在迅速上升。影響膽道系統的疾病,如肝結石、原發性硬化性膽管炎和先天性膽道異常,被公認為是ICC的主要危險因素。在大多數情況下,ICC是由慢性肝病發展而來的。這導致其臨床表現非特異性,尤其在早期階段缺乏可靠的診斷標志物。手術切除仍然是ICC患者的主要治療手段。然而,由于腫瘤的可切除性和可治愈性較低,ICC患者的中位生存期僅約為24個月。因此,迫切需要進一步研究ICC發病的潛在分子機制,以探索更有效的治療方法。

Cdc2樣激酶1(CLK1)是Cdc2樣激酶家族的成員。CLK1在進化上表現出高度的序列保守性,并具有雙特異性激酶能力,能夠磷酸化蛋白質上的酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸殘基。CLK1的磷酸化功能參與許多生理和病理過程,包括mRNA剪接、信號通路、細胞周期控制等,這一點已得到充分證實。值得注意的是,CLK1通過在其C端區域磷酸化,在富含絲氨酸/精氨酸的剪接因子(SRFs)的剪接活性和細胞分布中發揮著關鍵作用,而SRFs是選擇性mRNA剪接的關鍵調節因子。先前的研究已將CLK1與胰腺癌[9]、膠質母細胞瘤、三陰性乳腺癌和胃癌聯系起來。然而,CLK1及其下游信號通路在膽管癌發生中的功能貢獻仍不清楚。

模式機理圖(圖片源自Cancer Research)

Yes相關蛋白(YAP)及其同源物,具有PDZ結合基序的轉錄共激活因子(TAZ),是高度保守的Hippo網絡的下游因子。YAP/TAZ通過其細胞質或核轉位與轉錄增強相關結構域(TEAD)轉錄因子結合來調節基因轉錄。YAP/TAZ的失調在多種惡性腫瘤中起著關鍵作用,其中它們的表達和核定位通常會增加[14]。YAP/TAZ表達升高導致腫瘤發生,并被認為是潛在的治療靶點,如在HCC中所見。此外,YAP/TAZ表達可以預測ICC患者的預后,核定位增加與疾病進展相關。盡管對Hippo信號通路的研究正在進行中,但ICC患者YAP/TAZ異常升高的機制仍不清楚。

在本文中,作者通過體內和體外方法研究了CLK1在ICC中的作用,并探討了YAP/TAZ是否可以作為響應CLK1表達水平的關鍵介質。

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-0147