生物醫(yī)藥科技大殺器！人工智能助力 結(jié)構(gòu)預(yù)測與蛋白質(zhì)設(shè)計

DeepMind小組之所以能夠取得如此大的成功，和2024年諾貝爾化學(xué)獎的兩位得主，有著最直接的關(guān)系。

2018年時候的第1代AlphaFold軟件，雖然已經(jīng)開始采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，但是用的整體策略還是科學(xué)界最傳統(tǒng)的那些思路。直到2018年John Jumper入職谷歌，大刀闊斧的推翻了原有的整個架構(gòu)，這才通過深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和注意力模型，讓第2代AlphaFold軟件獲得了翻天覆地的提升。在此之后，隨著transformer和diffusion模型的不斷成熟，AlphaFold再次完成迭代，這才有了第3代軟件能夠在2埃實驗誤差范圍內(nèi)準(zhǔn)確預(yù)測80%蛋白質(zhì)和配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)的超強實力。兩埃有多大？它只有一個納米的20%，基本上就是一個鈉原子的半徑。這種準(zhǔn)確率，不管是做科研還是做藥物研發(fā)，都夠用了。在這個過程中 DeepMind的領(lǐng)導(dǎo)者Demis Hassabis也絕對不能忽略，他不但本人就是人工智能方面的天才，還是搭建了整個AlphaFold 19人團隊的靈魂人物。

隨著AlphaFold在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面取得巨大成功，他們的老對手華盛頓大學(xué)的戴維·貝克教授，通過在自己搭建的、被譽為全世界最懂生物學(xué)的RoseTTA Fold軟件系統(tǒng)里邊引入了transformer和diffusion模型，讓他們在蛋白質(zhì)折疊的反向問題即蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域取得了舉世矚目的成功。蛋白質(zhì)折疊是給定氨基酸序列，預(yù)測空間結(jié)構(gòu)，而蛋白質(zhì)設(shè)計是希望獲得某種結(jié)構(gòu)，尋找相應(yīng)的氨基酸序列。戴維·貝克第一次實現(xiàn)了可以按照人類的需要，無中生有設(shè)計出全新蛋白質(zhì)分子。這些設(shè)計出來的分子不但能進入生物體發(fā)揮各種預(yù)設(shè)的功能，甚至能夠像積木一樣實現(xiàn)自我組裝，在體內(nèi)體外拼出各種各樣的形狀。

值得注意的是，中國科學(xué)家雖然是蛋白質(zhì)領(lǐng)域的后來者，但已經(jīng)做出了重要的貢獻。例如我的同事、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部劉海燕教授，早在2022年就率先利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能量函數(shù)，搭建了可以按指定主鏈結(jié)構(gòu)給出具體氨基酸序列的SCUBA模型（Nature 2022），成為最早把人工智能引入蛋白質(zhì)設(shè)計的先驅(qū)之一。2024年，通過引入深度學(xué)習(xí)算法，該模型升級為SCUBA-D（SCUBA-diffusion）模型，不但在擴散模型訓(xùn)練中引入了對抗損失（adversarial loss）, 能有效避免出現(xiàn)物理上不可行的結(jié)構(gòu)，還因為不需要使用已有結(jié)構(gòu)預(yù)測網(wǎng)絡(luò)進行降噪，讓這個模型能跳出對已知天然結(jié)構(gòu)的偏好，更有機會設(shè)計出自然界中尚未發(fā)現(xiàn)的全新功能和結(jié)構(gòu)。這個領(lǐng)域目前發(fā)展十分蓬勃，各國科學(xué)家交替領(lǐng)先，中國大有可為。

而這兩大類技術(shù)帶來的震撼，其實才剛剛開始，因為它們已經(jīng)引領(lǐng)著整個生命健康領(lǐng)域進入了一個端到端的全新時代。