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如何拯救難治性高血壓？

整理：王大寶

高血壓是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病與死亡的主要因素之一。盡管現(xiàn)有高血壓治療手段眾多，但在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)藥物治療下仍難以控制血壓的患者依然大量存在。隨著對難治性高血壓機制的深入認識，新型醛固酮合成酶抑制劑降壓策略逐漸走入臨床視野。

2025年3月29日，在第74屆美國心臟病學(xué)會科學(xué)年會（ACC.25）上，來自克利夫蘭診所的Luke J.Laffin博士在會議中報告了關(guān)于新型醛固酮合成酶抑制劑Lorundrostat的最新降壓研究進展（圖1）。

在不同劑量水平下Lorundrostat的效果和安全性怎么樣？這個新型抑制劑能成為治療高血壓的革命性藥物嗎？醫(yī)學(xué)界緊追前沿進展，特別整理會議精彩內(nèi)容與廣大讀者同步分享！

圖1.臨床試驗報告

在難治性高血壓人群中，療效如何體現(xiàn)？

Lorundrostat不通過阻斷受體發(fā)揮作用，而是通過抑制關(guān)鍵酶CYP11B2，從源頭減少醛固酮的合成，進而達到降壓效果。

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研究目的與設(shè)計流程

本研究旨在評估Lorundrostat每日一次給藥在24小時內(nèi)的降壓效果。研究對象為接受標(biāo)準(zhǔn)化降壓治療方案的未控制性和治療抵抗性高血壓患者。通過這項在美國103個研究中心開展的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的2b期臨床試驗，研究者探索了Lorundrostat在難治性高血壓患者中的潛在療效與應(yīng)用價值。

臨床試驗設(shè)計共分為4個階段（圖2）：

圖2.試驗設(shè)計流程示意圖

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研究終點設(shè)計：評估降壓療效

最終，285名參與者被隨機分配，三個治療組各有94名患者被納入療效分析（圖3）。53%的參與者為黑人或非裔美國人，24小時動態(tài)血壓監(jiān)測的起始血壓為141/87mmHg（表1）。

圖3.受試者流程圖。

注：641名患者在隨機分組時被認定為不符合條件，主要是因為這些患者的血壓在標(biāo)準(zhǔn)化治療方案下控制得太好。

表1.受試者基線特征

主要終點指標(biāo)：與安慰劑組相比，從基線（隨機分組時）至第12周，24小時平均收縮壓（SBP）的變化。此外Laffin博士補充說明，研究還設(shè)定了多個關(guān)鍵次要終點，次要終點均通過圖形化檢驗法進行多重性控制，旨在深入探討Lorundrostat在不同人群中的療效表現(xiàn)。

12周逆轉(zhuǎn)命運！24小時血壓控制良好

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主要終點

安慰劑組患者的SBP降低了7.4mmHg，而兩個Lorundrastat治療組的降低幅度更大。50mg/d組的SBP降低了15.4mmHg，劑量調(diào)整組的降低幅度接近13.9mmHg，兩者均具有高度統(tǒng)計學(xué)意義（圖4）。

圖4.第12周時24小時平均SBP的變化

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次要終點

• 與安慰劑組相比，第4周24小時動態(tài)SBP降低了5.3mmHg（圖5）。

圖5.第4周時24小時平均SBP變化

• 在Lorundrostat 50mg/d組中，第4周有41%患者實現(xiàn)了血壓控制（即24小時動態(tài)血壓監(jiān)測的SBP低于125mmHg），而安慰劑組僅為18%。

• 將患者分為兩組，分別服用2種背景降壓藥和3種背景降壓藥。兩組從基線到治療期的SBP降低幅度相似，均在11-12mmHg之間。然而，前者的降壓效果顯著優(yōu)于安慰劑組，平均降低了額外的6.1mmHg，P值顯著；后者統(tǒng)計學(xué)意義較低（圖6）。

圖6.第4周時24小時平均收縮壓（SBP）的變化

• 在劑量上調(diào)至100mg/d的19名受試者中，從基線至第12周的門診SBP平均下降了17.5mmHg，其95% CI為?30.3至?4.7，P<0.001。

• 研究者關(guān)注了體重指數(shù)（BMI）與第4周24小時平均SBP降低之間的關(guān)系，但分析結(jié)果顯示二者之間未發(fā)現(xiàn)明確的相關(guān)性。

此前Laffin博士在Lorundrostat的劑量探索研究（Target-HTN隨機臨床試驗）發(fā)現(xiàn)BMI＞30kg/m2的患者在使用ASI時可能出現(xiàn)更顯著的降壓效果。然而，在本次研究中，至少在第4周時并未觀察到這一現(xiàn)象。

Lorundrostat降壓治療安全性良好，但仍有局限性

本研究觀察到的與Lorundrostat相關(guān)的不良事件（表2），完全符合事前研究者對既可降低血壓、又影響腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的這類藥物的臨床預(yù)期反應(yīng)。

表2.各治療組不良事件匯總

Laffin博士分析不良事件時指出Lorundrastat組的低血壓和輕度低鈉血癥發(fā)生率較高，但安慰劑組中也有6%的患者出現(xiàn)低鈉血癥，這很可能是由于其使用了強效的噻嗪類利尿劑 （吲達帕胺）。

將高鉀血癥設(shè)定為血鉀＞6.0mmol/L時，Laffin博士觀察到在Lorundrostat 50mg組報告有5例，而在劑量調(diào)整組報告有7例。然而，當(dāng)按照試驗方案進行重復(fù)檢測并排除了假性高鉀（如溶血等偽值）后，得出的臨床確認高鉀事件發(fā)生率分別為2%（2/94）和3%（3/94）。

雖然Advance-HTN研究展現(xiàn)了諸多令人振奮的數(shù)據(jù)，它仍具有一定的局限性，Laffin博士總結(jié)有3點：

• 首先，該研究為一項2b期臨床試驗，研究規(guī)模與隨訪時間相對有限，尚不足以支持關(guān)于長期療效與結(jié)局的全面判斷。盡管已有一項名為Launch-HTN的3期研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用Lorundrostat，并以診室血壓作為評估終點，但目前其結(jié)果尚未公開發(fā)表或通過同行評審，仍待進一步驗證。

• 其次，未與其他類別的降壓藥物進行頭對頭比較，例如螺內(nèi)酯。因此，無法判斷Lorundrostat的相對優(yōu)勢或適用人群。

• 最后，并未以心血管或腎臟事件作為主要結(jié)局指標(biāo)，無法評估Lorundrostat在改善長期臨床預(yù)后方面的潛在獲益。

總結(jié)

綜上所述，本項2b期臨床試驗顯示Lorundrostat能顯著降低接受標(biāo)準(zhǔn)化治療后仍血壓控制不佳的患者（包括未控制性高血壓及真正的治療抵抗性高血壓）的24小時動態(tài)SBP，具有良好的短期降壓療效。

值得注意的是，劑量從50mg/d升高至100mg/d的策略，并未帶來更強的降壓效果，反而伴隨不良事件發(fā)生率的數(shù)值升高。盡管本試驗的主要終點為血壓變化，并未評估心血管或腎臟事件等長期結(jié)局，但其結(jié)果為后續(xù)3期研究（Launch-HTN）及潛在的長期療效驗證提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持。

最后Laffin博士強調(diào)，在當(dāng)前全球高血壓控制率不佳的背景下，高血壓治療正迎來新一輪革新，新型醛固酮合酶抑制劑藥物不僅在降壓方面展現(xiàn)潛力，也有望改善心血管風(fēng)險。他呼吁未來的臨床試驗應(yīng)優(yōu)先在風(fēng)險最高、獲益最多的人群中開展，以確保新療法的臨床價值被最大程度發(fā)揮與利用，而Advance-HTN研究正是向這一方向邁出的重要一步。

參考文獻：

[1]. Laffin LJ, Rodman D, Luther JM, et al. Aldosterone Synthase Inhibition With Lorundrostat for Uncontrolled Hypertension: The Target-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(12):1140–1150. doi:10.1001/jama.2023.16029

[2]. Laffin L. Efficacy of Lorundrostat, a novel aldosterone synthase inhibitor, in patients with uncontrolled hypertension on a standardized antihypertensive medication regimen. Presented at: American College of Cardiology 74th Annual Scientific Session (ACC.25); March 29, 2025; Chicago, IL.

責(zé)任編輯：夢琳

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