乳腺癌已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是女性中最常見的惡性腫瘤。隨著女性健康意識提升與發(fā)病率逐年上升，中國乳腺疾病預(yù)防與治療行業(yè)市場需求持續(xù)擴(kuò)大，2024 年市場規(guī)模達(dá) 4259 億元，同比增長 7.01% 。乳腺癌藥物的主要類型是 HER2 抑制劑、有絲分裂抑制劑、抗代謝物、芳香化酶抑制劑和激素受體。

圖源：Pixabay

其中，雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌約占所有乳腺癌的 75%。幾十年來，內(nèi)分泌治療是 ER 陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的主要療法，芳香化酶抑制劑等成為治療策略組成部分。但目前臨床上直接調(diào)節(jié) ER 的藥物包括拮抗劑（SERM）和降解劑（SERD）等，均不可避免出現(xiàn)耐藥問題，這一患者群體仍存在未被滿足的臨床需求。

冰洲石生物新藥AC699中國獲批臨床，靶向ER的PROTAC管線的現(xiàn)狀

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4 月 8 日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心公示，冰洲石生物科技申報的 1 類新藥 AC699 片獲批臨床，擬用于治療 ESR1 突變的 ER+/HER2 - 晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。AC699是一種口服生物可利用的ERα嵌合降解劑。該產(chǎn)品目前正在美國處于1期臨床研究階段，本次是其首次在中國獲批IND。

圖源：CDE官網(wǎng)

AC699 的作用機(jī)制展現(xiàn)出技術(shù)革新優(yōu)勢。作為靶向 ERα 的新型嵌合降解物，它通過將 ER 配體與 E3 連接酶招募配體相連，促使 ERα 靠近 E3 連接酶，引發(fā)泛素化及后續(xù)降解。

冰洲石生物在乳腺癌領(lǐng)域早有布局，其首款新藥 ERα-PROTAC（AC682）于 2021 年進(jìn)入 I 期臨床試驗，同樣瞄準(zhǔn) ER+/HER2 - 乳腺癌治療，且冰洲石的ER PROTAC為首個人工智能研發(fā)的乳腺癌新藥進(jìn)入臨床。

2022 年，AC682 先后獲得新藥研究NMPA批件并用于治療ER+乳腺癌的I期研究完成首例患者給藥，展現(xiàn)出企業(yè)在該賽道的持續(xù)深耕。

將目光投向行業(yè)，Arvinas 的 ARV-471 曾是靶向 ER 的 PROTAC 管線領(lǐng)跑者，用于治療早期和局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者。 Vepdegestrant（ARV-471）作為首個進(jìn)入關(guān)鍵三期臨床的 PROTAC 分子，備受關(guān)注。

然而，2025 年 3 月公布的 VERITAC-2 三期臨床數(shù)據(jù)顯示，ARV-471雖在 ESR1m 人群中顯著延長無進(jìn)展生存期（mPFS），但在意向治療（ITT）人群未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著改善，次要終點(diǎn)總生存期（OS）數(shù)據(jù)仍待評估。

圖源：Arvinas官網(wǎng)

消息發(fā)布后，Arvinas股價盤前大跌43%，目前市值不足7億美元。不過，其聯(lián)合治療臨床試驗仍在推進(jìn)，探索之路仍在繼續(xù)。

此外，其他企業(yè)也積極布局 ER PROTAC 領(lǐng)域。恒瑞醫(yī)藥的 ER PROTAC 產(chǎn)品 HRS-1358 于 2022 年 11 月獲批臨床試驗。阿斯利康、SKBiopharma、海創(chuàng)藥業(yè)（HP568 ）等企業(yè)的多款 ER PROTAC 產(chǎn)品還處于臨床前階段。

隨著各企業(yè)研發(fā)的持續(xù)推進(jìn)，靶向 ER 的 PROTAC 管線有望為乳腺癌患者帶來更多治療選擇。

明星藥物Vepdegestrant在競爭激烈的SERD時代能走多遠(yuǎn)？

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上文提及的vepdegestrant（ARV-471）的VERITAC-2臨床試驗，其比較vepdegestrant與阿斯利康的氟維司群（Faslodex）的療效。被選擇作為對照的Faslodex是目前ER+/HER2-乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法，從機(jī)制上而言，雖然兩者都是靶向雌激素受體α（ERα），但是Faslodex是通過競爭性結(jié)合雌激素受體并誘導(dǎo)其降解的，而且是通過肌肉注射油基制劑，這一點(diǎn)使得Faslodex在生物利用度上更差一些。

圖源：Arvinas官網(wǎng)

而vepdegestrant則通過經(jīng)典的PROTAC機(jī)制與ERα結(jié)合，招募E3泛素連接酶復(fù)合物（如CRBN），使ERα被泛素化標(biāo)記，隨后被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體識別并降解。且由于vepdegestrant是口服藥物，在便捷性上顯然遠(yuǎn)勝Faslodex。

2002年上市以來的Faslodex長期以來雄踞雌激素受體降解劑（SERD）寶座。如果vepdegestrant真的在ITT人群中取勝，是可以作為Faslodex平替的。

然而，Vepdegestrant 面臨的競爭環(huán)境已發(fā)生深刻變化。隨著二代、三代口服 SERD 療法陸續(xù)登場，其劑型優(yōu)勢逐漸被削弱。

以 2023 年獲批的 elacestrant 為例，在 ESR1 突變患者中可降低 45% 的死亡率；Vepdegestrant 雖未公布 ESR1 突變亞組的具體數(shù)據(jù)，但風(fēng)險比（HR）超預(yù)設(shè)目標(biāo) 0.6，意味著死亡率降低幅度或與 elacestrant 相近。

禮來的 Imlunestrant（LY3484356）同樣來勢洶洶。作為可穿透血腦屏障的 SERD 藥物，既往1期EMBER研究結(jié)果顯示，其在 ESR1 突變患者中降低 38% 疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，與 Verzenio聯(lián)合用藥后，在全人群中風(fēng)險進(jìn)一步降低 43%，且顯示出良好藥代動力學(xué)和令人鼓舞的抗腫瘤活性。

4 月 8 日，Imlunestrant 片在中國的上市申請獲受理，此前已在美、歐、日提交用于 ER+/HER2-乳腺癌的上市申請。該產(chǎn)品治療雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）晚期乳腺癌患者的3期臨床研究此前已經(jīng)取得積極結(jié)果。

圖源：CDE官網(wǎng)

其設(shè)計旨在抑制 ER 靶點(diǎn)活性，克服內(nèi)分泌治療耐藥問題，1 期研究顯示出良好的安全性與抗腫瘤活性。

Imlunestrant 的設(shè)計突破在于，無論患者 ESR1 基因突變狀態(tài)如何，均可實(shí)現(xiàn)整個治療周期內(nèi)對 ER 靶點(diǎn)的持續(xù)抑制。且其提供穩(wěn)定的口服藥理學(xué)特性，且方便給藥。

阿斯利康的 camizestrant 也表現(xiàn)亮眼，作為一線治療藥物，在伴有新發(fā) ESR1 腫瘤突變的晚期 HR 陽性乳腺癌患者中，顯著改善無進(jìn)展生存期（PFS）。

這些新型 ER 降解劑兼具口服便利性與克服耐藥性的潛力，共同加劇了 SERD 市場的競爭態(tài)勢。

乳腺癌治療市場現(xiàn)狀與頭部企業(yè)創(chuàng)新動向

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乳腺癌市場擴(kuò)容與競爭格局演變

近年來，乳腺癌藥物市場呈現(xiàn)強(qiáng)勁增長態(tài)勢。數(shù)據(jù)顯示，該市場規(guī)模預(yù)計將從 2024 年的 396.6 億美元攀升至 2025 年的 431.4 億美元，復(fù)合年增長率達(dá) 8.8%。這一增長態(tài)勢與乳腺癌發(fā)病率上升、研發(fā)技術(shù)革新、篩查檢測進(jìn)步、治療指南迭代以及醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施完善等因素密切相關(guān)。

圖源：The business research company

中國乳腺疾病預(yù)防與治療行業(yè)形成了多元化競爭格局?？鐕幤髴{借深厚的研發(fā)底蘊(yùn)與全球化銷售網(wǎng)絡(luò)占據(jù)主導(dǎo)地位，以輝瑞為例，其 Herceptin（曲妥珠單抗）在 HER2 陽性乳腺癌治療領(lǐng)域市場占有率超 50%。與此同時，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)加速崛起，通過自主研發(fā)與國際合作，在靶向治療和免疫治療領(lǐng)域逐步嶄露頭角，推動行業(yè)競爭格局持續(xù)演變。

頭部企業(yè)創(chuàng)新成果與市場表現(xiàn)

復(fù)星醫(yī)藥在乳腺疾病治療領(lǐng)域成績斐然。其控股子公司復(fù)宏漢霖研發(fā)的曲妥珠單抗生物類似藥（漢曲優(yōu)）于 2024 年 4 月獲美國 FDA 批準(zhǔn)上市，成為首個中美歐三地獲批的國產(chǎn)生物類似藥，實(shí)現(xiàn)國際化重大突破。自上市后，漢曲優(yōu)銷售額快速增長，2020 - 2023 年分別達(dá) 1.31 億元、12.19 億元、22.28 億元、32.14 億元，2023 年國內(nèi)市場份額達(dá) 25.61%。

此外，復(fù)星醫(yī)藥布局的 FS - 1502 針對 HER2 陽性乳腺癌的 ADC 藥物，Ⅰ 期臨床研究展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和安全性。

其 2024 年度財務(wù)報告顯示，公司實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入 410.67 億元，與上一年度基本持平；歸母凈利潤 27.70 億元，同比增長 16.08%。

恒瑞醫(yī)藥在乳腺疾病預(yù)防與治療領(lǐng)域同樣表現(xiàn)突出。其研發(fā)的吡咯替尼作為國內(nèi)首個自主研發(fā)的小分子抗 HER2 藥物，已獲批多個適應(yīng)癥，包括復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的一線/二線治療、早期或局部晚期HER2陽性乳腺癌的新輔助治療。

吡咯替尼上市后銷售額迅速增長，2021 年達(dá)峰值 19.71 億元。雖因醫(yī)保談判價格調(diào)整，2022 年銷售額有所下滑，但 2023年恒瑞醫(yī)藥抗腫瘤產(chǎn)品營業(yè)收入約為122.17億元，其中吡咯替尼銷售額約14.93億元，仍占比約12%。2024 年年報顯示，抗腫瘤藥業(yè)務(wù)收入達(dá) 145.87 億，占營業(yè)總收入比例為 52.12%。

圖源：恒瑞醫(yī)藥官網(wǎng)

此外，恒瑞醫(yī)藥的 CDK4/6 抑制劑達(dá)爾西利在 HR+/HER2 - 乳腺癌治療中取得突破，Ⅲ 期研究 DAWNA - 2 顯示其優(yōu)異療效，中位無進(jìn)展生存期突破 30 個月。

中國生物制藥在乳腺癌領(lǐng)域積極推進(jìn)多項創(chuàng)新藥與生物類似藥的研發(fā)，布局產(chǎn)品包括帕妥珠單抗注射液、CDK4/6抑制劑庫莫西利膠囊（TQB3616）及HER2雙抗ADC藥物TQB2102。目前，庫莫西利已遞交HR+/HER2-乳腺癌適應(yīng)癥上市申請，TQB2102亦進(jìn)入III期臨床階段。

3月24日，公司公告顯示，庫莫西利聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期試驗（TQB3616-III-02）在期中分析中達(dá)到預(yù)設(shè)優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)，療效獲獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）認(rèn)可。該聯(lián)合方案已獲藥審中心（CDE）書面同意，將于近期遞交新增適應(yīng)癥上市申請。

百濟(jì)神州則聚焦于 CDK 抑制劑研發(fā)，致力于為 HR+/HER2 - 患者提供更優(yōu)治療方案。

PI3Kα 抑制劑藥物研發(fā)新動態(tài)

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值得一提的是，2025 年伊始，PI3Kα 抑制劑這一 “老靶點(diǎn)” 也迎來新發(fā)展契機(jī)。

羅氏宣布 PIK3α 抑制劑 Inavolisib 三聯(lián)療法在治療內(nèi)分泌耐藥后 HR+/HER2 - 局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的三期 INAVO120 研究中取得成功，顯著延長患者 PFS 和 OS，且伊那利塞于 3 月 14 日在華獲批上市，羅氏制藥首席執(zhí)行官預(yù)測其銷售峰值潛力達(dá) 20 億瑞士法郎（23 億美元）。

圖源：羅氏官網(wǎng)

當(dāng)前，全球針對 PI3Kα 靶點(diǎn)的研發(fā)競爭激烈，在研管線超 70 條，進(jìn)入臨床開發(fā)階段的超 20 條。國內(nèi)企業(yè)如翰森制藥、君實(shí)生物、貝達(dá)藥業(yè)和羅欣藥業(yè)等也紛紛布局。

翰森藥業(yè)的 HS - 10352 進(jìn)入臨床時間較早，目前處于 1b 期，在 2022AACR 大會上公布的初步臨床結(jié)果顯示，其在特定乳腺癌受試者中展現(xiàn)出良好安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性，尤其在攜帶 PIK3CA 突變?nèi)巳褐斜憩F(xiàn)更佳。

早在2022年，君實(shí)生物通過支付每項約1.5億元的技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)用，從潤佳醫(yī)藥獲得了兩款候選藥物的50%權(quán)益，其中之一即為PI3Kα抑制劑JS105。

對于國內(nèi)已進(jìn)入臨床的 PI3Kα 選擇性抑制劑，其出海潛力雖尚無更多公開信息可分析，但臨床前或準(zhǔn)備進(jìn)入臨床的 PI3Kα 小分子藥物被認(rèn)為存在更多 BD 可能性。

結(jié)語

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乳腺癌治療領(lǐng)域正迎來前所未有的技術(shù)革新與市場變革。盡管明星藥物ARV-471遭遇臨床挫折，但冰洲石生物的AC699等新興管線，以及禮來、恒瑞等企業(yè)的競逐，持續(xù)推動行業(yè)向高效、便捷的靶向治療邁進(jìn)。中國藥企通過自主研發(fā)與國際合作，在生物類似藥、ADC藥物等領(lǐng)域嶄露頭角，加速全球市場格局的重塑。

參考來源：

[1]公司官網(wǎng)/網(wǎng)絡(luò)新聞

[2]Insight數(shù)據(jù)庫

[3]醫(yī)藥觀瀾

[4]醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報

[5]藥融圈

[6]瞪羚社

[7]生物制藥小編

[8]智研咨詢

[9]醫(yī)藥魔方

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