2025年4月11日，武漢大學高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室張軍杰教授研究組在國際學術期刊PLOS Pathogens上在線發表題為“Disrupting the OTUD4-USP7 deubiquitinase complex to suppress herpesvirus replication: a novel antiviral strategy”的研究論文。在團隊前期研究的基礎上，該研究發現阻斷去泛素化酶復合體OTUD4-USP7可有效抑制腫瘤皰疹病毒復制，提出了一種新型的皰疹病毒抗病毒治療策略。

卡波氏肉瘤相關皰疹病毒（KSHV）是一種人類腫瘤皰疹病毒，可在宿主體內建立終身感染，其感染可引發卡波氏肉瘤、原發性滲出性淋巴瘤等多種惡性腫瘤。KSHV的生命周期分為潛伏感染和裂解復制，兩者均對病毒持續性感染及致病至關重要。在前期研究中，張軍杰團隊發現，KSHV關鍵病毒轉錄因子RTA通過劫持OTUD4-USP7去泛素化酶復合體，穩定自身蛋白水平，從而促進病毒裂解復制（PLOS Pathogens, 2024）。在本研究中，團隊進一步探索靶向OTUD4-USP7復合體是否能夠有效抑制皰疹病毒復制。

研究人員基于OTUD4結合USP7的結構域以及USP7識別底物的基序，篩選出一個來源于OTUD4的多肽p8。該多肽可體外結合USP7，阻斷OTUD4與USP7的相互作用，并在細胞模型中顯著抑制KSHV裂解復制。進一步研究表明，在敲低OTUD4或USP7后，或通過遺傳手段在病毒轉錄因子RTA中引入無法招募OTUD4-USP7復合物的突變時，p8對KSHV裂解復制的抑制作用消失，表明p8通過靶向OTUD4-USP7發揮抗病毒作用。此外，p8不影響USP7與其他公認底物（如MDM2、p53、ICP0）的結合，提示其特異性作用于OTUD4和USP7復合體。由于KSHV具有嚴格的種屬限制，無法在小鼠體內進行裂解復制，研究人員轉而利用鼠皰疹病毒MHV68感染小鼠模型進行體內研究。在OTUD4敲除的小鼠中，MHV68的復制水平顯著下降，表明OTUD4對MHV68體內復制至關重要。隨后，研究人員發現，在野生型小鼠中，p8處理能夠有效抑制MHV68復制以及引發的肺部病變，而在OTUD4敲除小鼠中，p8未能發揮抗病毒效果，證實p8抑制MHV68體內復制同樣依賴于靶向OTUD4。該研究揭示了靶向OTUD4-USP7去泛素化酶復合體能夠抑制皰疹病毒復制，并為靶向宿主蛋白復合體發展抗病毒治療提供了新思路。

武漢大學醫學研究院、高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室張軍杰教授為該論文的通訊作者，醫學研究院博士研究生王紹偉為該論文的第一作者。該研究的合作者包括武漢大學藍柯教授和鐘波教授及美國南加州大學Pinghui Feng教授，研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金等資助。

圖A

圖B

圖A 多肽抑制劑阻斷OTUD4-USP7相互作用，促進病毒轉錄因子RTA降解，從而抑制病毒復制。

圖B p8多肽在野生型小鼠體內有效抑制鼠皰疹病毒復制引發的肺部病變，而在OTUD4敲除小鼠中，其抗病毒效果消失。

論文鏈接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013052

本期編輯：Chem LT