動物行為實驗專用餌料是經(jīng)標準化設(shè)計的小型飼料顆粒，適用于單顆粒抓取、斯金納箱（操作性條件反射）等行為學(xué)實驗。其特點包括：①顆粒大小、重量、質(zhì)地均一，便于動物精確抓取或觸發(fā)實驗裝置感應(yīng)；②適口性極佳，常含高糖/脂成分以增強動物取食動機；③快速溶解或易碎結(jié)構(gòu)設(shè)計，確保動物及時獲得獎勵反饋；④低飽腹感配方，支持多次重復(fù)訓(xùn)練；

多囊卵巢綜合征（PCOS）是女性中最常見的內(nèi)分泌疾病，會導(dǎo)致生殖和代謝并發(fā)癥，目前尚無治愈方法。妊娠期雄激素和抗繆勒管激素（AMH）水平過高與PCOS相關(guān)，產(chǎn)前異常暴露于這些激素會誘導(dǎo)動物模型中出現(xiàn)類似PCOS的特征。然而，AMH對PCOS編程的影響是否可能延續(xù)到出生后的早期階段仍不清楚。臨床觀察顯示，在母親患有PCOS的嬰兒中，“小青春期”（minipuberty）期間AMH水平較高，但這種現(xiàn)象是否會導(dǎo)致PCOS的發(fā)展尚不確定。

基于此，2025年4月11日，法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院Paolo Giacobini研究團隊在Cell metabolism雜志發(fā)表了“Preventing and correcting polycystic ovary syndrome by targeting anti-Mullerian hormone signaling in minipuberty and adulthood in mice”揭示了通過靶向小鼠“小青春期”和成年期的抗繆勒管激素信號通路預(yù)防和糾正多囊卵巢綜合征。

在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)，在小鼠“小青春期”期間暴露于高水平的AMH會在兩性中引起類似PCOS的生殖和代謝缺陷。在“小青春期”期間給予一種針對AMH受體2（AMHR2）的中和抗體可以預(yù)防這些缺陷，而在成年期給予該抗體則能夠緩解癥狀。這些研究結(jié)果突顯了AMH水平升高在PCOS中的因果作用，并表明靶向AMHR2的治療可能作為一種潛在的預(yù)防或治愈手段。

圖一 在青春期暴露于高AMH會誘導(dǎo)雌性小鼠出現(xiàn)類似PCOS的生殖特征

作者首先評估了一個已建立的類似PCOS的小鼠模型（通過產(chǎn)前高AMH處理構(gòu)建的PAMH模型），該模型表現(xiàn)出主要的神經(jīng)內(nèi)分泌、生殖和代謝缺陷。在雌性嚙齒動物中，小青春期從出生后第二周開始，在P12達到峰值，并在第一次性成熟外部跡象出現(xiàn)之前結(jié)束（大約P30）。因此，作者在小青春期測量了PAMH小鼠和對照組的AMH水平。結(jié)果表明，PAMH小鼠在此關(guān)鍵早期發(fā)育階段的AMH水平顯著高于對照組。作者還評估了促黃體生成素（LH）水平，未觀察到兩組之間的差異。為了確定PCOS女性后代嬰兒期AMH水平升高是一種直接現(xiàn)象還是導(dǎo)致PCOS的關(guān)鍵驅(qū)動因素，作者通過在小青春期暴露雌性小鼠于外源性AMH構(gòu)建了另一個動物模型，并評估這種暴露是否會導(dǎo)致成年后的PCOS缺陷。作者對幼年小鼠從P12到P14每天腹腔注射磷酸鹽緩沖液（PBS：小青春期對照組[mCNTR]）或重組人AMH（小青春期AMH組[mAMH]），并在成年后評估這些動物的神經(jīng)內(nèi)分泌、生殖和代謝特征。在P21時，作者收集了mCNTR和mAMH動物的血液，并使用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)檢測了它們的性腺類固醇水平。在這一出生后階段，循環(huán)雄激素（睪酮和雄烯二酮[delta4-Dione]）、雌二醇（E2）和孕酮（P4）水平在兩組之間沒有差異。還評估了小青春期接受AMH或PBS處理的雄性小鼠的性腺類固醇水平。結(jié)果顯示，P21的mAMH雄性小鼠在循環(huán)睪酮、雙氫睪酮（DHT）或雄烯二酮方面與對照組無差異。然而，這一階段的mAMH雄性小鼠的P4水平顯著高于mCNTR雄性小鼠。陰道開口由小青春期誘導(dǎo)的性腺雌激素產(chǎn)生啟動，第一次發(fā)情與嚙齒動物青春期的第一次排卵相關(guān)。與對照組雌性相比，mAMH雌性小鼠的陰道開口顯著延遲約5天。同樣，mAMH小鼠的第一次發(fā)情也顯著晚于mCNTR小鼠。而mAMH雄性小鼠的青春期時間正常。

有趣的是，從P21到成年（P120），兩種性別的mAMH小鼠體重均顯著高于對照組。mAMH小鼠表現(xiàn)出少排卵或無排卵的跡象，表現(xiàn)為在間情期的時間延長，而在促情期的時間顯著減少，并且在15天內(nèi)完成的排卵周期數(shù)量顯著少于對照組。此外，與人類臨床情況相似，mAMH雌性小鼠的生育能力也受損，表現(xiàn)為每窩產(chǎn)仔數(shù)顯著減少。mAMH動物的卵巢組織學(xué)顯示與其少排卵表型一致的異常，表現(xiàn)為排卵后黃體數(shù)量減少。在間情期測量的循環(huán)雄激素（睪酮和雄烯二酮）水平在mAMH小鼠中顯著高于對照組，而雌二醇（E2）和孕酮（P4）水平在兩組之間無差異。然后作者通過連續(xù)采血評估了間情期小鼠的LH脈沖性，發(fā)現(xiàn)mAMH動物的平均LH水平顯著升高，LH脈沖頻率增加，脈沖間隔時間縮短。作者未觀察到對照組和mAMH雄性小鼠之間的睪丸形態(tài)、相對睪丸重量（以體重標準化）或循環(huán)睪酮水平有任何差異。

圖二 在青春期暴露于高AMH會導(dǎo)致雌性小鼠出現(xiàn)類似PCOS的代謝缺陷

在先前研究基礎(chǔ)上，作者發(fā)現(xiàn)小青春期暴露于高AMH不僅導(dǎo)致雌性小鼠成年后出現(xiàn)類似PCOS的生殖特征，還會引發(fā)一系列代謝缺陷。具體來說，6月齡的mAMH雌性小鼠相較于對照組表現(xiàn)出體重和脂肪質(zhì)量增加、瘦體質(zhì)量減少，同時葡萄糖耐量降低及胰島素抵抗加劇，表明其存在明顯的代謝異常。雄性mAMH小鼠同樣顯示出體重增加以及內(nèi)臟脂肪質(zhì)量上升的趨勢，并伴有夜間活動期初期食物攝入量增加和脂肪酸氧化減少的現(xiàn)象。進一步分析顯示，在雌性mAMH小鼠下丘腦弓狀核（ARC）中，雌激素受體α（Esr1）表達顯著低于對照組，而其他相關(guān)基因如Kiss1、Pgr和Ar的表達則無顯著差異。此外，mAMH雌性和雄性小鼠均表現(xiàn)出白色脂肪細胞增大及內(nèi)臟脂肪積累，這與PCOS患者的肥胖特征相符。綜上所述，這些結(jié)果揭示了小青春期高AMH暴露可誘導(dǎo)兩性小鼠成年后出現(xiàn)類似PCOS的代謝缺陷。

圖三 在青春期使用Ha13治療可以預(yù)防類似PCOS的生殖和神經(jīng)內(nèi)分泌缺陷

作者隨后測試了Ha13在類似PCOS的動物模型中的治療潛力。通過每日腹腔注射給予嬰兒期PAMH雌性小鼠Ha13或小鼠IgM，從P10持續(xù)到P15，目的是預(yù)防成年期PCOS特征的發(fā)展。首先，作者在對照+溶媒、PAMH+溶媒、PAMH+IgM和PAMH+Ha13組別的成年雌性小鼠中分析了為期15天的發(fā)情周期。結(jié)果表明，Ha13處理能夠?qū)AMH小鼠紊亂的發(fā)情周期恢復(fù)正常。PAMH小鼠的卵巢組織學(xué)顯示與其少排卵表型一致的異常，即與對照組相比，排卵后黃體數(shù)量較少，而小青春期使用Ha13治療可以防止這些缺陷延續(xù)至成年期。此外，Ha13還糾正了高雄激素血癥的表現(xiàn)，但并未影響循環(huán)中的雌二醇（E2）和孕酮水平。最終，在小青春期進行AMHR2抗體治療阻止了類似PCOS的LH脈沖式高分泌以及成年后平均LH水平的升高。這些發(fā)現(xiàn)表明，小青春期使用Ha13治療不僅能夠有效預(yù)防成年后出現(xiàn)的生殖缺陷，如恢復(fù)正常的發(fā)情周期和改善卵巢結(jié)構(gòu)，還能糾正代謝和內(nèi)分泌方面的異常，包括降低高雄激素血癥和調(diào)節(jié)LH分泌模式。因此，針對AMH信號通路的早期干預(yù)可能成為預(yù)防和治療PCOS的一種潛在策略。

圖四 在青春期使用Ha13治療能夠防止類似PCOS的特征傳遞給雌性后代

鑒于PCOS的強遺傳性及其在女性后代中的主要神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝特征的傳遞已被充分記錄，作者研究了在小青春期對PAMH模型雌性后代（F1代）進行AMHR2抗體（Ha13）治療是否能阻止PCOS樣特征傳遞給下一代。實驗中，孕期暴露于高AMH的母鼠所生下的F1代雌性PAMH后代在P10至P15期間接受了Ha13或PBS注射，并在P60時與對照組雄性交配產(chǎn)生F2代后代。結(jié)果表明，未經(jīng)治療的PAMH F2代雌性后代在P60時表現(xiàn)出高雄激素血癥、少排卵及LH脈沖分泌增加，在P150時體重顯著增加且胰島素敏感性異常。然而，對F1代雌性在小青春期進行Ha13治療后，成功預(yù)防了所有PCOS樣特征向F2代的傳遞，包括高雄激素血癥、少排卵、LH分泌異常、體重增加以及胰島素敏感性的改變。這表明早期針對AMH信號通路的干預(yù)不僅能改善直接接受治療個體的健康狀況，還能有效阻斷PCOS樣特征的代際傳遞。

圖五 全文摘要圖示

總結(jié)

PCOS是女性中最常見的生殖和代謝紊亂疾病，目前的治療方法主要局限于癥狀管理。在此背景下，研究發(fā)現(xiàn)小青春期期間高水平的AMH可能對PCOS的發(fā)展有作用，并且通過阻斷AMH的作用可以在小鼠中預(yù)防類似PCOS的癥狀。這一發(fā)現(xiàn)揭示了AMH在PCOS發(fā)病機制中的重要作用，并提出通過靶向AMH信號通路可能為PCOS的預(yù)防和治療提供新的策略。這不僅為理解PCOS的病因提供了新視角，也為開發(fā)更有效的治療方法帶來了希望。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.013