p53是腫瘤領域極為重要同時又備受爭議的靶點。重要之處是幾乎所有腫瘤中均存在p53信號通路的異常，且近50%的惡性腫瘤中存在p53的突變；備受爭議則是因為歷經四十余年的探索，p53仍然未能成藥，早已被行業定義為極難攻克的靶點之一。

正因如此，研究人員逐漸將研發方向轉向了其周邊靶點以及整個信號通路，其中一種策略是靶向p53的負調控因子，如MDM2。

MDM2通過與p53的N端激活結構域結合，抑制p53介導的轉錄激活功能，并作為泛素化E3連接酶，通過泛素-蛋白酶體途徑使p53泛素化和蛋白酶的水解，因此抑制MDM2可再激活p53，有望發揮抑癌功能。

但靶向MDM2的藥物研發之路與p53一樣，道阻且長。

01

BI戰略調整，放棄Brigimadlin

軟組織肉瘤（STS）是一類罕見的異質性腫瘤，發生在人體的肌肉、神經、血管、脂肪和纖維組織等軟組織中。STS有100多種不同的組織學亞型，其臨床表現模式也各不相同，其中去分化脂肪肉瘤（DDLPS）是一種侵襲性亞型，也是對化療反應最小的亞型之一。

有研究表明，超過90%的DDLPS具有MDM2擴增，因此，靶向MDM2有望為這一缺少有效治療手段的高侵襲性疾病帶來實質性治療進展。

在這一適應癥上，BI的口服小分子MDM2抑制劑Brigimadlin是最值得關注的一款藥物之一。

在2022 ESMO大會上公布的Brigimadlin治療TP53野生型、MDM2-擴增實體瘤患者的劑量擴展1b期研究數據顯示，Brigimadlin對DDLPS的DCR為93%，其中2例達到PR，5例DDLPS患者的PFS＞10.5個月，并且不良反應安全可控。

基于Brigimadlin在治療DDLPS上優異的早期結果，BI啟動了Brigimadlin一線治療DDLPS的臨床2/3期試驗Brightline-1，并在2023年初完成了首例患者入組。

盡管BI非常看好抑制MDM2的前景，并在2023年年報中將Brigimadlin列為了最關鍵腫瘤項目之一，但臨床結果往往不及預期。

根據BI 2024年半年報顯示，Brigimadlin一線治療DDLPS的Brightline-1臨床試驗失敗，未達到主要終點。隨后，BI還撤回了Brigimadlin與PD-1單抗聯合治療晚期STS的臨床3期Brightline-3研究。

值得注意的是，BI基于嚴格的科學評估，決定戰略性調整研發重心，將資源集中投向更具突破潛力的創新管線，在BI近期公布的2024年年報中，Brigimadlin并未出現在研發管線中。

ApexOnco的報道也證實了這一點，“BI決定終止Brigimadlin所有適應癥的開發”。

但總的來說，Brigimadlin在早期研究中積累的大量機制驗證數據，為全球MDM2抑制劑研發提供了關鍵科學洞見。未來，BI也有望基于現有理解，開發下一代MDM2抑制劑，踐行“以患者獲益為核心”的研發理念。

02

在研藥物

作為p53的好搭檔，MDM2曾吸引了諸多MNC和Biotech入局，其中不乏和Brigimadlin一樣挺進臨床3期的管線，如羅氏的Idasanutlin、Rain Oncology的Milademetan等，但最終也是無奈折戟臨床。

目前處于臨床階段且活躍的MDM2抑制劑并不多，其中進展最快的是Kartos Therapeutics的Navtemadlin。

Navtemadlin的重點開發方向是骨髓纖維化（MF），其中3期臨床poieses試驗在2024年啟動，聯合JAK1/2抑制劑ruxolitinib用于治療ruxolitinib治療不佳的MF患者，預計在2026年末完成試驗。

但值得注意的是，此前Navtemadlin單藥治療JAK抑制劑難治/復發的MF患者的BOREAS試驗的結果并不盡如人意。

研發進度緊隨Navtemadlin之后的是亞盛醫藥的Alrizomadlin（APG-115）。

目前Alrizomadlin已獲得FDA授予的六項孤兒藥資格認定，包括軟組織肉瘤、胃癌、AML、視網膜母細胞瘤、IIB-IV期黑色素瘤及神經母細胞瘤，以及FDA授予的兩項兒童罕見病資格認證，用于治療神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤。

在臨床進展方面，亞盛醫藥已經開展了Alrizomadlin單藥、聯合K藥、聯合Bcl2抑制劑lisaftoclax的多項臨床試驗。

另外，Lamassu的SA53-MDM2目前也處于臨床1/2期，用于探索SA53-OS在局部晚期或轉移性實體瘤患者中的安全性和初步療效。

期待以上目前仍然在臨床中積極探索的MDM2抑制劑能在臨床試驗中不斷取得進展，為患者帶來全新治療方法。