撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

呼吸系統的基因治療和基因編輯的進展，因缺乏有效的遞送載體而受阻。腺相關病毒（AAV）是最常用的體內基因傳遞病毒載體，已在臨床治療中得到了廣泛應用。在野生型 AAV 中，AAV6 和 AAV9 是兩種很有前景的血清型，可用于靶向呼吸道和肺部。例如，AAV9 經鼻腔給藥后能夠轉導小鼠的氣道和肺組織；在初次給藥后一個月內即可再次給藥，并且在動物模型中可用于針對流感的鼻內抗體基因治療。

2020 年 10 月，哈佛醫學院Fengfeng Bei團隊在Nature Biomedical Engineering 期刊發表論文【1】，開發了一種基于 AAV9 的新型 AAV 變體——AAV.CPP.16，在系統性給藥后具有跨物種保守的神經趨向性，能夠突破血腦屏障的限制，可用于治療腦腫瘤及中樞神經系統遺傳疾病。

在進行生物分布進行表征時，研究團隊還觀察到 AAV.CPP.16 對肺部的轉導作用比 AAV9 更強。因此，研究團隊決定進一步探索 AAV.CPP.16 作為鼻內基因遞送載體，在基因治療和基因編輯方面的應用，以期用于潛在的呼吸系統疾病和空氣傳播病毒感染的治療。

2025 年 5 月 22 日，哈佛醫學院Fengfeng Bei教授、昆明醫科大學第二附屬醫院蒲軍教授及上海交通大學醫學附屬第九人民醫院范先群院士團隊合作（陽志、Yizheng Yao為共同第一作者），在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為 ： Cross-species tropism of AAV.CPP.16 in the respiratory tract and its gene therapies against pulmonary fibrosis and viral infection 的研究論文【2】。

該研究表明，AAV.CPP.16對跨物種（包括小鼠和非人靈長類動物）的呼吸道組織具有高度嗜性，并驗證了通過鼻腔給藥AAV.CPP.16 遞送的基因補充和基因編輯療法，用于治療特發性肺纖維化和病毒感染。這項研究表明，AAV.CPP.16是一種很有前景的用于呼吸系統和肺部基因治療和基因編輯的載體。

高效的基因遞送載體對于呼吸系統和肺部疾病的治療至關重要。在這項最新研究中研究團隊證實，源自 AAV9 的工程化 AAV 變體AAV.CPP.16，通過鼻內給藥可有效轉導小鼠以及非人靈長類動物的氣道和肺細胞。

AAV.CPP.16 的表現優于 AAV6 和 AAV9 這兩種已證實對呼吸組織具有嗜性的野生型 AAV，并能高效靶向關鍵的呼吸細胞類型。

接下來，研究團隊在兩種臨床相關的呼吸系統和肺部疾病的小鼠模型中驗證了 AAV.CPP.16 遞送的基因補充和基因編輯療法。結果顯示，單次鼻內給藥表達雙靶點VEGF/TGF-β1 中和蛋白的 AAV.CPP.16，能夠保護肺部免受特發性肺纖維化的侵害，而單次鼻內給藥攜帶“一體化” CRISPR-CasRx RNA 編輯系統的 AAV.CPP.16，則可抑制源自 SARS-CoV-2 的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶（Rdrp）基因的轉錄。

總的來說，該研究介紹了AAV.CPP.16這種鼻內基因遞送載體，它對小鼠和非人靈長類動物的呼吸道組織具有高度嗜性。研究團隊進一步驗證了兩種由 AAV.CPP.16 介導的基因療法：一種是通過表達抑制 VEGF 和 TGF-β1 的雙功能融合蛋白來治療特發性肺纖維化；另一種是利用 CRISPR-CasRx 系統作為預防 SARS-CoV-2 感染的被動療法。這些結果表明，AAV.CPP.16是一種很有前景的用于呼吸系統和肺部基因治療和基因編輯的載體。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41551-022-00938-7

2. https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00217-4