撰文| Qi

膽道癌（ Biliary Tract Cancers, BTCs ）是一組起源于膽管上皮的惡性腫瘤，包括肝內膽管癌（ ICC ）、肝外膽管癌（ ECC ）、膽囊癌（ GBC ）和壺腹癌（ AC ）。盡管 BTCs 在歐美相對罕見（僅占胃腸道腫瘤的 3% ），但其發病率近年來持續上升，尤其是肝內膽管癌。更嚴峻的是，晚期 BTC 患者的 5 年生存率不足 10% ，且臨床治療選擇有限，大多數患者僅接受標準化療或免疫治療，而忽視了腫瘤的高度異質性。

近年來，隨著基因組學的發展，研究人員發現 BTCs 中存在多種驅動基因突變，如 IDH1 、 FGFR2 融合、 KRAS 、 BRAF 等，這些突變成為靶向治療的潛在靶點【1】。例如，針對 IDH1 突變和 FGFR2 融合的抑制劑已在部分患者中顯示出臨床效益。然而，目前僅有少數患者能從這些靶向治療中獲益，大多數患者仍缺乏有效的治療選擇【2】。因此，深入理解 BTCs 的分子特征、功能依賴性和亞型分類，對于開發更精準的治療策略至關重要。

近日，來自麻省總醫院的NabeelBardeesy團隊在Cancer Discovery雜志上合作發表了一篇題為Generation of a biliary tract cancer cell line atlas identifies molecular subtypes and therapeutic targets的文章，他們通過整合多組學數據（全外顯子測序、轉錄組、蛋白質組）和全基因組CRISPR篩選，構建了一個包含63種BTC細胞系的綜合圖譜，揭示了不同亞型的分子特征和潛在治療靶點。這一資源不僅為BTC研究提供了重要工具，還為臨床治療策略的優化提供了新思路。

該 團隊建立了包含 63 種 BTC 細胞系的資源庫，其中 30 種為新開發的患者來源模型。通過全外顯子測序、 RNA 測序和定量蛋白質組學分析，證實這些細胞系在基因組和轉錄組水平上與患者腫瘤高度一致。 首先，該團隊證實了 EGFR 的 廣泛依賴 性， 64% 的 BTC 細胞系依賴 EGFR 信號，且與 3p 染色體缺失相關 ， 3p 缺失的細胞系對阿法替尼高度敏感，而 3p 完整的細胞系則耐藥。 就機制而言 ， 3p 缺失導致 VHL 、 PTPN23 等 EGFR 負調控因子丟失，從而增強 EGFR 信號依賴性。 提示 3p 缺失可作為 EGFR 抑制劑療效的預測標志物。

通過 CRISPR 篩選 分析合成致死關系 ， 該團隊發現 FGFR2 融合腫瘤依賴 SHP2 （ PTPN11 ）， BRAF V600E 突變依賴 于 BRAF 和 MAPK 通路成員（ MAP2K1 、 MAPK1 ） ， EGFR 抑制 可增強 KRAS 突變 腫瘤中 KRAS 抑制劑的療效 等。此外， 不同解剖亞型的 BTC 表現出獨特的依賴性 ， 例如 膽囊癌（ GBC ）依賴膽固醇代謝調控因子 SREBF1 和輔酶 A 合成酶 PPCDC ， 壺腹癌（ AC ）依賴微管蛋白 TUBB4B 和氨基酸轉運體 SLC7A5 ， 肝外膽管癌（ ECC ）依賴 mRNA 核輸出因子 NXT1 ，且與 NXT2 低表達相關。

通過 對轉錄組數據的 無監督聚類 分析 ， 可將 BTC 可分為 “ 雙譜 型 （ Bi-lineage ） ” 和 “ 導管型（ Ductal ） ” 亞型， 前者 表達肝細胞和膽管標志物，依賴 HNF1B ，常見于 IDH1 、 FGFR2 、 BAP1 突變腫瘤 ， 患者預后較好 ； 后者 表達膽管標志物，依賴 GRHL2 和 TP63 ，常見于 KRAS 、 SMAD4 突變腫瘤 ， 患者 預后較差 。

綜上，這項工作 通過整合多組學和功能基因組學數據構建了首個全面的 BTC 細胞系圖譜，為 BTC 的分子分型和靶向治療提供了重要資源 ， 有助于 開發基于亞型的精準治療策略。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1383

制版人：十一

參考文獻

1. Cleary JM, Raghavan S, Wu Q, Li YY, Spurr LF, Gupta HV, et al. FGFR2 Extracellular Domain InFrame Deletions Are Therapeutically Targetable Genomic Alterations That Function as Oncogenic Drivers in Cholangiocarcinoma.CancerDiscov2021;11(10):2488-505 doi 10.1158/2159-8290.CD-20-1669.

2. Scott AJ, Sharman R, Shroff RT. Precision Medicine in Biliary Tract Cancer.J Clin Oncol2022;40(24):2716-34 doi 10.1200/JCO.21.02576.

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