【寫在前面】：本期推薦的是由廣州中醫藥大學第二臨床學院/中醫證候國家重點實驗室、廣東省中醫藥實驗室（橫琴實驗室）、中藥質量研究國家重點實驗室（澳門科技大學）等研究團隊合作近期發表于Pharmacological Research(IF9.1）的一篇文章，揭示青藤堿衍生物通過NRF2/HO-1/NQO1信號通路抑制線粒體功能障礙和氧化應激，減輕膠原誘導性關節炎小鼠的骨破壞。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

A sinomenine derivative alleviates bone destruction in collagen-induced arthritis mice by suppressing mitochondrial dysfunction and oxidative stress via the NRF2/HO-1/NQO1 signaling pathway

類風濕性關節炎（RA）的骨破壞會導致嚴重的殘疾，但有效的治療方法有限。青藤堿（Sino）具有抗關節炎和骨保護作用，但需要高劑量。在這項研究中，我們開發了一種Sino衍生物SINX，并評估了其在RA中的療效。對小鼠的安全性評估證實了其適合進一步研究。在體外，SINX通過減少TRAP陽性細胞、破壞F-actin環形成和抑制骨吸收坑來抑制破骨細胞分化，同時下調破骨細胞特異性基因。它還通過降低炎性細胞因子水平顯示出強烈的抗炎特性。在體內，使用膠原誘導性關節炎（CIA）小鼠模型，SINX通過減少關節炎癥、維持骨小梁密度和防止侵蝕來改善骨完整性。組織學和顯微CT分析證實了其作用，包括抑制破骨細胞活性和減少骨吸收相關基因表達。從機制上講，SINX改善了線粒體功能障礙，降低了ROS水平，并激活了NRF2/HO-1/NQO1通路，增強了抗氧化防御。與Sino相比，SINX在較低劑量下也取得了類似的結果。這些發現強調了SINX作為RA相關骨破壞的安全有效治療方法的潛力。

圖文摘要

【前言】

青藤堿（Sino）是一種源自青藤的生物活性異喹啉生物堿，已在體內和體外研究中證明具有顯著的抗關節炎和抗骨破壞特性。值得注意的是，Sino通過上調小鼠軟骨細胞中的NRF2/HO-1通路，對軟骨破壞表現出顯著的抗氧化活性。作為正清風痛寧的有效成分，Sino已獲得國家食品藥品監督管理局的批準，并被列入中國國家健康保險目錄，用于治療RA。我們之前的臨床試驗表明，Sino治療RA的療效與甲氨蝶呤（MTX）相當，但副作用較少。此外，在嚴重的RA病例中，Sino和MTX的聯合治療被證明與MTX和來氟米特的聯合治療一樣有效，同時顯著降低了胃腸道和肝臟毒性。盡管有這些有希望的結果，但Sino的臨床應用受到需要相對高劑量才能達到治療效果的限制，這可能會增加一些患者過敏反應的風險。為了解決這些局限性，已經合成了新的Sino衍生物，顯示出改善的抗炎和抗腫瘤作用。例如，辛諾酯衍生物SW33通過PI3K/AKT/mTOR和AMPK/mTOR途徑誘導線粒體依賴性凋亡和自噬，顯著抑制了膠質母細胞瘤，在體內和體外研究中都具有良好的安全性。在我們的研究中，我們專注于一系列Sino衍生物的設計和合成，特別是保持核心異喹啉結構。在這些衍生物中，我們的研究表明，與母體化合物相比，SINX具有更優的抗骨破壞活性，同時安全性也有所提高。我們的目的是進一步探索SINX在體內和體外的抗骨破壞作用，并闡明其在小鼠體內的機制。

【結果部分】

1.SINX在體外抑制破骨細胞分化和滑膜炎癥。

2.SINX體外抑制破骨細胞分化相關基因的mRNA和蛋白表達。

3.SINX改善體外破骨細胞線粒體功能障礙和ROS水平。

4.SINX顯著改善CIA小鼠的骨破壞。

5.SINX顯著改善了CIA小鼠關節組織中的線粒體功能障礙和ROS水平。

6.SINX激活NRF2/HO-1/NQO1信號通路。

【結論與討論】

總之，SINO衍生物SINX通過在所有階段抑制破骨細胞分化，并通過NRF2/HO-1/NQO1途徑抑制線粒體功能障礙和氧化應激，顯著減輕了RA骨破壞。與Sino相比，SINX在較低劑量下達到了類似的治療效果，顯示出優異的骨保護作用、抗炎特性和良好的安全性。SINX作為治療RA的候選藥物，具有進一步研究的前景，值得進一步的臨床和機制研究。

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