2025年4月11日，安進公司宣布，全球III期DeLLphi-304臨床試驗在計劃的中期分析中達到了主要終點。該試驗評估了tarlatamab用于治療小細胞肺癌（SCLC）患者在鉑類化療后病情進展的療效。與當地標準化療（SOC）相比，tarlatamab在總生存期（OS）方面顯示出統計學顯著且具有臨床意義的改善。DeLLphi-304的詳細數據將在即將召開的醫學會議上公布。

DeLLphi-304是一項全球性、隨機對照、開放標簽的III期臨床試驗，評估tarlatamab用于治療鉑類化療后病情進展的SCLC患者的療效和安全性。患者被隨機分配接受tarlatamab或當地SOC化療（除日本外所有國家使用拓撲替康；美國、加拿大、澳大利亞、新加坡和韓國使用蘆比替定；日本使用氨柔比星）。試驗的主要終點是總生存期。

2024年，Tarlatamab基于II期DeLLphi-301試驗結果獲美國FDA加速批準，用于既往鉑類方案治療進展的廣泛期小細胞肺癌。Tarlatamab是一種靶向DLL3和CD3的雙特異性T細胞銜接器免疫療法，可同時與腫瘤細胞上的DLL3和T細胞上的CD3相結合，導致T細胞介導的腫瘤細胞裂解，從而起到腫瘤殺傷的作用。DLL3是一種抑制Notch信號的蛋白，通常位于正常細胞內，但在85%~94%的SCLC細胞表面異常表達，使其成為 治療SCLC的潛在靶點。

今天讓我們再一起回顧DeLLphi-301研究高光時刻。 該研究旨在評估兩種劑量的Tarlatamab在既往接受過治療的ES-SCLC患者中的抗腫瘤活性和安全性。

截圖來源：NEJM

研究方法

DeLLphi-301研究：是一項開放標簽的2期國際性試驗，目的是在既往接受過兩線或更多線治療的晚期小細胞肺癌患者中評估tarlatamab的抗腫瘤活性、安全性、副作用和藥代動力學。試驗設計分為三部分，第1部分在約180例患者中進行劑量比較評估，第2部分患者僅納入選擇的劑量組（至有100例患者，第1和2部分之和），第3部分是在第2部分入組完成后進行的子研究，住院檢測時間從輸注后48小時縮短至24小時。

研究設計

納入標準：年齡≥18歲；PS評分0-1分； 通過組織學或細胞學確診SCLC，并至少接受≥2線治療方案（包括含鉑雙藥）。腫瘤細胞DLL3表達陽性不是本試驗納入標準。

研究終點：主要研究終點使用盲法獨立中心（BICR）評估的ORR。次要研究終點包括緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）等。

研究結果

試驗人群

從2021年12月至2023年5月，研究共納入222例既往接受過多線治療的ES-SCLC患者。第1部分176例患者按1:1隨機分配至接受10mg和100mg的tarlatamab治療，根據預設期中分析的結果，第2部分（劑量擴展；12例患者被納入試驗）和第3部分（縮短住院監測時間；34例患者被納入試驗）選擇了10 mg劑量。兩個劑量組的特顯特征相似，不過100mg組患者發生腦轉移的比例高于10mg組。

臨床療效

進行抗腫瘤活性評估的人群包括第1部分隨機分組的176例患者和第2部分的12例患者（10mg組100例，100mg組88例）。數據截止2023年6月27日，10mg組和100mg組的中位隨訪時間分別為10.6個月(95% CI：9.2-11.3)和10.3個月(95%CI：9.2-11.5)。

1）ORR/DoR：10mg組和100mg組ORR分別為40% (97.5% CI：29-52)和32% (97.5% CI：21- 44)，共68例患者達到客觀緩解，其中40例(59%)患者的DOR至少為6個月，20例(29%)患者的DOR至少為9個月。數據截止時，10mg組和100mg組分別有22例(55%)和16例(57%)患者仍處于緩解期。

抗腫瘤活性

2）PFS：10mg組和100mg組的中位PFS分別為4.9個月 vs 3.9個月，6個月PFS率為40% vs 34%，9個月PFS率為28% vs 27%。

3）OS：10mg組和100mg組的6個月OS率分別為73% vs 71%，9個月OS率分別為68% vs 66%。最后一次隨訪時，10 mg組的患者OS率為57%，100mg組的患者OS率為51%，總體OS數據尚未成熟。

4）DLL3表達的情況：在有可評估腫瘤組織樣本的157例 (84%)患者中(10mg組83例，100mg組74例)，151例(96%)患者樣本的DLL3檢測結果陽性。腫瘤樣本DLL3表達陽性患者、DLL3表達陰性患者以及無可評估樣本的患者均達到客觀緩解。

安全性

1）安全性在全部三個部分中進行評估，治療期間最常見的不良事件是細胞因子釋放綜合征(10mg/100mg組發生率分別為51%vs61%)、食欲下降(29%vs44%)、發熱(35%vs33%)、便秘(27%vs25%)和貧血(26%vs25%)。兩組發生≥3級不良事件分別有59% vs 64%，≥3級治療相關不良事件有26%vs 33%。兩組因不良事件藥物中斷或減少劑量分別有13%vs 29%，因治療相關不良事件停藥分別有3%vs 3%。

2）10mg組和100mg組的細胞因子釋放綜合征發生率分別為51%(68/133) vs 61%(53/87)，多為1級(30%vs32%)或2級(20%vs23%)，細胞因子釋放綜合征患者最常見的癥狀是發熱、低血壓和缺氧。100mg組較10mg組更易發生劑量中斷和/或劑量減少，幾乎所有 (98%)患者的病情均緩解。

3）10mg組和100mg組發生免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）和相關神經系統事件的患者分別有11例(8%)和24例(28%)；兩組≥3級ICANS分別為0 vs 4例(5%)。與ICANS相關的最常見癥狀和體征包括意識錯亂、注意力不集中、震顫，以及運動癥狀、乏力或兩者均有。

小 結

1.DeLLphi-301試驗結果表明，tarlatamab對既往接受過大量治療的小細胞肺癌患者具有持久抗腫瘤活性。10mg劑量具有更優的抗腫瘤活性，客觀緩解率高達40%（遠超過15%的歷史對照基準），約1/4患者無進展生存期超9個月，中位總生存期高達14.3個月。

2.小細胞肺癌是一種以免疫抑制微環境為特征的腫瘤類型，盡管PDL1抑制劑是廣泛期小細胞肺癌標準化學免疫療法，但I類MHC下調是常見的免疫逃逸機制。tarlatamab通過結合DLL3和CD3的方式使T細胞接近小細胞肺癌細胞，而不依賴于I類MHC抗原呈遞，最終殺傷腫瘤細胞，可能為小細胞肺癌治療帶來新的突破。

3.需要注意tarlatamab特有的細胞因子釋放綜合征以及ICANS和相關神經系統事件風險。

4.2期DeLLphi-301試驗的結果是令人鼓舞的，但本試驗的一個局限性是未設標準治療對照組。目前，對比tarlatamab（每2周10 mg）與標準治療的3期DeLLphi-304試驗（NCT05740566）正在進行中。

參考資料

Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Oct 20. doi: 10.1056/NEJMoa2307980.

免責申明：本文中的信息僅供一般參考之用，不可直接作為醫生、患者或者任何主體決策內容，“e藥安全”不對任何主體因使用本文內容而導致的任何損失承擔責任。

Tarlatamab咨詢、交流

添加好友：

掃描二維碼，或搜索微信號：251170937