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2025年4月20日，加利福尼亞大學Tommaso Di Ianni在Neuropsychopharmacology發(fā)表：Ketamine-induced static and dynamic functional connectivity changes are modulated by opioid receptors and biological sex in rats，探討了氯胺酮如何引起大腦功能連接的變化，以及這些效應如何受到阿片受體阻斷和大鼠生物性別的影響。

亞麻醉劑量的氯胺酮目前被用作治療多種神經(jīng)精神疾病的快速作用療法。然而，其治療作用的機制并不完全清楚，而新興的臨床和臨床前證據(jù)強調(diào)了阿片系統(tǒng)的參與。作者在預先使用納洛酮（一種阿片受體拮抗劑）或安慰劑處理的雄性和雌性大鼠中，在氯胺酮給藥期間及之后，通過藥理學功能性超聲成像數(shù)據(jù)進行了研究。作者發(fā)現(xiàn)，氯胺酮誘導的功能連接變化受到阿片受體阻斷的調(diào)節(jié)，并且這些反應依賴于生物性別。具體來說，納洛酮以性別依賴的方式改變了內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC，大腦默認模式網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點）內(nèi)部及其與其他功能節(jié)點之間的連接模式。此外，氯胺酮僅在雄性大鼠中引起了與阿片相關(guān)的功能連接減弱的狀態(tài)轉(zhuǎn)變。研究結(jié)果為進一步探討氯胺酮作用的神經(jīng)生理學基礎(chǔ)以及其與阿片受體潛在的性別特異性相互作用提供了依據(jù)。

圖一 靜脈注射氯胺酮引起的功能連接變化

作者量化了靜脈注射亞麻醉劑量氯胺酮引起的大鼠靜息態(tài)功能連接變化。該劑量的氯胺酮在大鼠行為模型中產(chǎn)生了類似抗抑郁的效果，并且在雄性和雌性大鼠中增加了內(nèi)側(cè)前額葉皮層中的突觸后密度蛋白PSD-95的表達并引起了運動敏感化。作者在藥理學功能超聲成像數(shù)據(jù)中劃分了11個雙側(cè)ROI，并在每個ROI中平均了時間CBV信號。在基線狀態(tài)下，連接性矩陣顯示了與先前研究一致的功能同源對側(cè)腦區(qū)之間的高連通性模式，在感覺和運動皮層以及基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的高度相關(guān)的ROI對群集。氯胺酮引起了廣泛的功能連接變化，其效果在功能同源對側(cè)區(qū)域和島葉皮層最為明顯。這些連接性變化是暫時性的并在氯胺酮給藥后約40分鐘幾乎完全恢復。未發(fā)現(xiàn)性別的主效應，氯胺酮誘導的連接性變化擴展到了內(nèi)側(cè)前額葉皮層的所有ROI，包括島葉皮層等。這些結(jié)果表明藥理學功能超聲成像可以成像功能性連接，并且氯胺酮產(chǎn)生暫時性和依賴于區(qū)域的連接性變化。

圖二 氯胺酮誘導的功能連接變化與阿片受體和生物性別相關(guān)

之前研究表明氯胺酮引發(fā)的區(qū)域特異性神經(jīng)激活受到納洛酮預處理的調(diào)節(jié)并且這些效應依賴于生物性別。作者使用了在給予氯胺酮前預先用納洛酮（NTX10 mg/kg，皮下）或安慰劑（VEH）處理過的雄性和雌性大鼠的藥理學功能超聲成像數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，ROI區(qū)域?qū)χg存在顯著效應，但時間主效應不顯著，然而，ROI區(qū)域?qū)εc時間的交互作用顯著。在這些分析中未發(fā)現(xiàn)性別的顯著主效應或與性別因素的交互作用。NTX給藥引起的阿片受體阻斷調(diào)節(jié)了由氯胺酮引起的功能連接變化。在NTX + KET條件下，發(fā)現(xiàn)了ROI區(qū)域?qū)蜁r間的顯著主效應及顯著的交互作用。為了識別特定區(qū)域的效果，作者按ROI區(qū)域?qū)Ψ謱舆M行了三因素方差分析，考慮了治療、時間和性別因素。發(fā)現(xiàn)在mPFC和島葉中的幾個ROI區(qū)域?qū)χ写嬖陲@著的治療×時間×性別交互作用。為了進一步剖析這些性別依賴性效應，作者在去勢雄性大鼠記錄的藥理學功能超聲成像數(shù)據(jù)中量化了有無NTX預處理情況下氯胺酮引起的功能連接變化。根據(jù)ROI區(qū)域?qū)Ψ謱樱紤]了治療和時間因素，發(fā)現(xiàn)了顯著的治療×時間交互作用。這些結(jié)果表明氯胺酮、阿片受體和性別之間存在復雜的動態(tài)相互作用，調(diào)節(jié)了氯胺酮在皮質(zhì)和邊緣區(qū)域，特別是在內(nèi)側(cè)前額葉皮層和島葉中產(chǎn)生的功能連接變化。基于種子點的功能連接和局部一致性分析顯示，mPFC是DMN的一個主要節(jié)點，該網(wǎng)絡(luò)在靜息狀態(tài)下持續(xù)監(jiān)控感覺和情感輸入以指導行為反應。在雄性大鼠中，氯胺酮部分減弱了種子區(qū)內(nèi)的相關(guān)性，并增強了種子區(qū)與mPFC背側(cè)區(qū)域之間的相關(guān)性。在雌性中，氯胺酮增加了種子區(qū)與mPFC背側(cè)區(qū)域以及初級運動皮層的連接性。此外，雄性大鼠中，納洛酮預處理調(diào)節(jié)了氯胺酮誘導的連接性變化，增強了種子區(qū)內(nèi)及其與背側(cè)和腹側(cè)紋狀體區(qū)域之間的相關(guān)性，而在雌性中未發(fā)現(xiàn)顯著集群。

圖三 基于種子點的內(nèi)側(cè)前額葉皮層功能連接與局部一致性

作者發(fā)現(xiàn)氯胺酮引起的KCC變化在雄性和雌性大鼠中受到納洛酮的不同調(diào)節(jié)。在給予VEH + KET條件下的雄性大鼠中，觀察到基線和氯胺酮給藥后的肯德爾和諧系數(shù)KCC在IL和CPu之間存在顯著差異。這些結(jié)果表明，氯胺酮在mPFC產(chǎn)生了顯著的功能連接性和局部同步性變化，并且這些效應再次以性別依賴的方式受到阿片受體阻斷的調(diào)節(jié)。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了氯胺酮的作用機制及其與阿片系統(tǒng)之間的復雜交互作用，特別是在不同性別的背景下對大腦功能連接的影響。

圖四 氯胺酮可誘導大腦狀態(tài)向去連接模式轉(zhuǎn)變，且這一過程依賴于阿片受體

在雄性大鼠中，氯胺酮的給藥導致大腦狀態(tài)向最不連接的狀態(tài)轉(zhuǎn)變，而以最連接的狀態(tài)為代價。這一效應體現(xiàn)在時間分數(shù)和停留時間上。具體來說，作者觀察到腦狀態(tài)1（最高相關(guān)性）的時間分數(shù)和停留時間顯著減少，而腦狀態(tài)5（最低相關(guān)性）的時間分數(shù)顯著增加。這些效應受到性別和NTX預處理的調(diào)節(jié)。在雄性而非雌性大鼠中，觀察到NTX + KET和VEH + KET條件下，狀態(tài)5的時間分數(shù)變化和停留時間變化存在顯著差異。這些結(jié)果表明，在雌性大鼠中不同處理條件下的整體探索率相似。先前的研究表明，在由裸蓋菇素、LSD和氯胺酮引起的意識改變狀態(tài)下腦熵值（高熵值表示神經(jīng)活動模式更復雜、多樣，腦區(qū)間信息傳遞更 “無序”；低熵值則對應模式化、重復性的神經(jīng)活動（如清醒靜息態(tài)下默認模式網(wǎng)絡(luò)的有序協(xié)同）會增加。與此一致的是，作者發(fā)現(xiàn)與基線相比，氯胺酮在雄性大鼠中于10分鐘時間點增加了熵，而這一效應被納洛酮預處理抑制，并且在雌性大鼠的任何處理條件下均未觀察到明顯變化。這些結(jié)果進一步支持了氯胺酮的作用具有性別特異性，并且阿片系統(tǒng)可能在調(diào)節(jié)其對大腦動態(tài)的影響中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

作者的結(jié)果表明氯胺酮誘導的急性靜態(tài)和動態(tài)功能連接變化可能依賴于生物性別，并且可能受到阿片受體阻斷的調(diào)節(jié)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02108-0