芒果認(rèn)為，僅僅是生信技能還不足以支撐我們成為一個(gè)優(yōu)秀的科研人或臨床科學(xué)家，還要掌握實(shí)驗(yàn)技能，閱讀最經(jīng)典的文獻(xiàn)，以獲得概念性的知識(shí)，提升個(gè)人認(rèn)知。我們的策略是用讀一百篇論文的時(shí)間把一篇文獻(xiàn)讀透徹，學(xué)以致用，提升思維、作圖和寫作。這是之前分享的觀點(diǎn)。但是，閱讀最前沿的文獻(xiàn)這一點(diǎn)，有待商榷！

因此，每周的論壇直播并不追求最新文獻(xiàn)，而是以研究領(lǐng)域內(nèi)重大或里程碑發(fā)現(xiàn)為重點(diǎn)，秉承“ 用讀一百篇論文的時(shí)間把一篇文獻(xiàn)讀透徹”的原則并一以貫之落到實(shí)處，有效地提升我們自身和果友們的科學(xué)素養(yǎng)。

芒果文獻(xiàn)101，趨化因子參與腫瘤免疫循環(huán)

芒果文獻(xiàn)102，尋找新型免疫檢查點(diǎn)分子

芒果文獻(xiàn)103，高通量篩選新型膜配體-受體的方法

2019年1月，耶魯大學(xué)陳列平團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表題為Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3的研究論文，基于cDNA文庫(kù)質(zhì)粒高通量轉(zhuǎn)染和結(jié)合實(shí)驗(yàn)以及數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)并證明纖維介素蛋白1（Fibrinogen-like protein 1, FGL1)是LAG-3的抑制性功能配體，并揭示其在腫瘤免疫中的作用。

芒果文獻(xiàn)104，CRISPR高通量篩選體系、驗(yàn)證策略

芒果文獻(xiàn)105，外泌體PD-L1對(duì)系統(tǒng)性免疫的抑制及臨床治療策略

芒果文獻(xiàn)106，腫瘤通過分泌PCSK9逃逸抗腫瘤免疫

美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在2020年在Nature期刊上發(fā)表題為Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer的論文。該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞通過分泌 PCSK9抑制腫瘤細(xì)胞MHC-I類分子抗原肽的呈遞，同時(shí)抑制殺傷性 T 細(xì)胞表面TCR的表達(dá)，從而抑制抗腫瘤免疫。通過基因刪除或PCSK9抗體抑制劑的功能缺失實(shí)驗(yàn)，可增加MHC-I類分子在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤(rùn)。從機(jī)理上講，PCSK9可以與MHC-I類分子直接相互作用，參與調(diào)控MHC-I類分子在溶酶體內(nèi)的降解，而抑制PCSK9則可以有效減少M(fèi)HC-I類分子在溶酶體中的降解，顯著提高腫瘤細(xì)胞表面MHC-I類分子的表達(dá)和抗原遞呈，從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。

芒果文獻(xiàn)107，如何用9例臨床樣本發(fā)頂刊？

2023年12月，巴黎內(nèi)克爾兒童疾病醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員合作在Cell期刊發(fā)表題為Human inherited CCR2 deficiency underlies progressive polycystic lung disease的論文，描述了單核細(xì)胞趨化因子受體CCR2完全缺乏引起人類肺部疾病的表型，并闡明其中的機(jī)制和臨床價(jià)值。這篇只有9例樣本的遺傳病研究，可以說是問題來自臨床，解決來自科研，應(yīng)用回歸臨床的典范。這項(xiàng)研究最難的點(diǎn)在于，作者是如何想到把9例肺泡蛋白沉積癥、進(jìn)行性多囊肺病和復(fù)發(fā)性感染患者的樣本進(jìn)行全外顯子測(cè)序的。作為醫(yī)生，只有多觀察，多歸納，多分析，才能發(fā)現(xiàn)好的臨床問題吧！

芒果文獻(xiàn)108，張澤民團(tuán)隊(duì)經(jīng)典干濕結(jié)合論文！

在這種背景下，多重?zé)晒饷庖呓M化 (multiplex immunohistochemistry, mIHC) 技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，在腫瘤免疫領(lǐng)域得到越來越多關(guān)注。2022年12月，張寧團(tuán)隊(duì)和張澤民團(tuán)隊(duì)合作在Nature雜志發(fā)表題目為L(zhǎng)iver tumour immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity的研究論文。文章運(yùn)用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)描繪了原發(fā)肝癌的免疫微環(huán)境景觀并進(jìn)行分型，重點(diǎn)關(guān)注其中的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）。單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)挖掘模式有多種，比如①繪制圖譜，鑒定新的細(xì)胞類群；②鑒定Frequency有差異的細(xì)胞類群；③鑒定新的細(xì)胞通訊。張澤民院士團(tuán)隊(duì)這篇論文是第一種模式，而且這種模式基本上是貫穿在其多篇頂刊論文中的。

芒果文獻(xiàn)109，建模型，選表型，定基因，頂刊是這么玩的！

2023年12月，Cell雜志發(fā)表一篇題為Prolonged sleep deprivation induces a cytokine-storm-like syndrome in mammals的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的病理生理后果，甚至誘發(fā)死亡！在長(zhǎng)達(dá)4天的熬夜之后，生物體表現(xiàn)出嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，約有80%死亡（表型為熬夜致死）。表型、基因之間的關(guān)系，通過模型驗(yàn)證！

芒果文獻(xiàn)110篇，生信推動(dòng)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)引導(dǎo)生信，閃亮的干濕結(jié)合文章！

美國(guó)馬薩諸塞州總醫(yī)院Thorsten R. Mempel團(tuán)隊(duì)2021年在Cell雜志上發(fā)表題為CXCR6 positions cytotoxic T cells to receive critical survival signals in the tumor microenvironment的研究論文。這篇文章妙就妙在，生信推動(dòng)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)又引導(dǎo)生信，兩者相互成就，是非常好的干濕結(jié)合文章。文章機(jī)制部分并不好做，作者通過文獻(xiàn)調(diào)研、推理+生信分析，最終確定DC3與CXCR6+ T 細(xì)胞的互作及其機(jī)制。

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