撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC），依靠將泛素連接酶招募到細胞內(nèi)的目標蛋白上，通過蛋白酶體機制促進對致病蛋白的降解，使許多“不可成藥”蛋白成為治療靶點。迄今已有數(shù)十種 PROTAC 藥物進入臨床試驗階段，其中，靶向雌激素受體（ER）的 PROTAC 藥物 Vepdegestrant 近日發(fā)布了 3 期臨床試驗結(jié)果，有望于近期上市。

與 PROTAC 類似，科學家們還開發(fā)出了溶酶體靶向降解嵌合體（LYTAC）、自噬體靶向降解嵌合體（AUTAC）等技術(shù)。PROTAC 和 AUTAC 主要靶向胞內(nèi)蛋白，而 LYTAC 通常專注于捕獲分泌蛋白和膜蛋白并進行降解，例如生長因子、疾病相關(guān)受體和細胞因子等，這些蛋白質(zhì)約占人類蛋白質(zhì)組的 40%，是許多疾病的重要治療靶點。

然而，由于溶酶體轉(zhuǎn)運受體的多樣性有限，LYTAC 的發(fā)展面臨著巨大挑戰(zhàn)。

2025 年 6 月 13 日 ，軍事醫(yī)學研究院周辛波、鐘武、 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院鄧洪斌等人 在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上發(fā)表了題為 ： Polyvalent folate receptor-targeting chimeras for degradation of membrane proteins 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)葉酸受體α（FRα）是一種新的溶酶體轉(zhuǎn)運受體類別，能夠促進膜蛋白的 溶酶體 降解，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了一種新型蛋白靶向降解平臺——葉酸受體靶向降解嵌合體（FRTAC），能夠高效靶向降解膜蛋白，具有良好的癌癥治療應(yīng)用前景。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，葉酸受體α（FRα）是一種新的溶酶體轉(zhuǎn)運受體類別，能夠促進膜蛋白的溶酶體降解。

在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團隊通過將多個葉酸分子通過 PEG1000 linker 與抗體蛋白偶聯(lián)到一起，建立了一個新型蛋白靶向降解平臺——葉酸受體靶向降解嵌合體（FRTAC）。FRTAC 被過表達 FRα 的癌細胞選擇性內(nèi)化，使細胞膜上的目標蛋白被轉(zhuǎn)運到溶酶體進行降解。同時，F(xiàn)Rα 從 FRTAC 中釋放并回收到細胞膜中。優(yōu)化后的 FRTAC 在清除細胞膜蛋白方面表現(xiàn)出亞納摩爾級效力，其功效取決于 FRα 的表達和溶酶體活性。

研究團隊使用該平臺構(gòu)建了靶向 EGFR 的FR-Ctx和靶向 PD-L1 的FR-Atz。結(jié)果顯示，F(xiàn)R-Ctx 抑制了癌細胞增殖，而 FR-Atz 則增強了 T 細胞介導的對腫瘤細胞的細胞毒性。

此外，F(xiàn)R-Atz 在前列腺癌小鼠模型和人源化黑色素瘤小鼠模型中均表現(xiàn)出強大的體內(nèi) PD-L1 靶向降解效率，并通過將腫瘤微環(huán)境從免疫抑制狀態(tài)重編程為免疫刺激狀態(tài)，引發(fā)了腫瘤特異性免疫反應(yīng)，表現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)抗體藥物的治療效果。

總的來說，該研究表明，F(xiàn)RTAC 可以靶向腫瘤部位，與 FRα 交聯(lián)獲得高親和力，并以亞納摩爾級活性降解膜蛋白，包括 EGFR、TROP2、PD-L1 和 HER2，具有良好的癌癥治療應(yīng)用前景。

軍事醫(yī)學研究院副研究員肖典、中國醫(yī)學科學院博士董靖雯、軍事醫(yī)學研究院高級實驗師謝菲、清華大學與軍事醫(yī)學研究院聯(lián)合培養(yǎng)博士生馮薰為論文共同第一作者，軍事醫(yī)學研究院周辛波研究員、中國醫(yī)學科學院鄧洪斌研究員、軍事醫(yī)學研究院鐘武研究員為共同通訊作者。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-025-01924-1