在波士頓兒童醫(yī)院的病房里，小Liza正與命運頑強抗爭。她不幸罹患彌漫性內(nèi)生性橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG），這一兇險的兒童腦瘤隱匿于腦橋深處，棘手萬分。傳統(tǒng)放療僅能將患者的中位生存期勉強延至 11 個月，化療與手術在這種呈浸潤性生長的腫瘤面前，更是收效甚微。

2024 年 4 月 22 日， BrainChild Bio 宣布，其旗下 B7-H3 CAR - T 細胞療法（BCB - 276）獲得 FDA 授予的突破性療法指定，針對疾病正是 DIPG ，這個家庭終于得見希望曙光。

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DIPG：噩夢中的噩夢

彌漫性內(nèi)生性橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG）是兒童中最常見且最致命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤之一，患上疾病本就痛苦，而DIPG 更是“噩夢”的 “噩夢”。

DIPG的發(fā)病率為每10萬人中1.78例，在美國，每年大約有 300 名兒童被診斷出患有 DIPG，且大多數(shù)患者年齡集中在 5 至 10 歲之間。從診斷之時起，患兒的中位生存期僅約 11 個月，5 年生存率更是低至不到 1%，屬于罕見高致死率惡疾。

它的可怕之處在于其獨特的生長部位和特性。它起源于腦干的橋腦區(qū)域，這里是人體的 “生命中樞”，控制著呼吸、心跳等多項 vital 生命體征。腫瘤細胞如同樹根般向腦橋組織間隙、淋巴管和血管浸潤生長，形成 “無邊界” 的侵襲性病灶，與正常神經(jīng)細胞緊密交織在一起，即使借助顯微鏡也難以區(qū)分腫瘤與正常腦組織，這種手術的難度就好比，在復雜的織錦中試圖剔除每一根毫無預兆而出現(xiàn)損毀的絲線，并且不破壞周圍圖案——幾乎不可能。

更讓治療束手無策的是，約 80% 的DIPG 患兒攜帶 H3K27M 組蛋白突變，這種突變通過表觀遺傳調(diào)控機制，抑制腫瘤細胞凋亡并促進其增殖，形成一個“自我保護的惡性生態(tài)系統(tǒng)”。另外，ACVR1、TP53 等基因突變進一步加速了腫瘤的侵襲性，導致患者預后極差。

大多數(shù)患兒，會因為腫瘤侵犯控制面部表情和眼球運動的顱神經(jīng)（如面神經(jīng)、動眼神經(jīng)）或壓迫脊髓傳導束，而出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹（面部不對稱、復視、吞咽困難等癥狀）或長束征（肢體無力、反射亢進等）；若侵犯小腦，患者則表現(xiàn)為共濟失調(diào)、辨距障礙，行走時如醉酒般搖晃。

這些癥狀通常在一個月內(nèi)迅速惡化，最終導致呼吸衰竭或多器官功能障礙，如同緩慢收緊的絞索卻無法停止，逐漸剝奪患者的生存質(zhì)量，直至死亡。

傳統(tǒng)的放療是目前的標準治療手段，但也只能作為姑息治療，短暫地緩解癥狀，無法根治。

而會出現(xiàn)這種情況的原因還在于人體自身的血腦屏障（BBB）天然防御機制。

這一由連續(xù)內(nèi)皮細胞、基膜和星形膠質(zhì)細胞腳板構(gòu)成的 “三重防線”，能阻止 98% 的小分子藥物和幾乎所有大分子藥物進入腦內(nèi)。傳統(tǒng)化療藥物如替莫唑胺，即使通過靜脈注射，也難以在腦內(nèi)達到有效濃度；而 CAR-T 細胞通過靜脈給藥時，也僅有不足 0.1% 能突破血腦屏障。這種“藥物進不去，免疫細胞打不著”的困境，使得 DIPG 成為名副其實的 “不治之癥”，無數(shù)科研人員為之絞盡腦汁。

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BCB-276：突破重圍的 “精準導彈”

從醫(yī)學歷史長河來看，CAR-T 療法的誕生無疑是免疫治療領域的一座里程碑。它打破了傳統(tǒng)放化療 “不分敵我” 的局限，實現(xiàn)了對腫瘤細胞的選擇性攻擊。此前，CAR-T 療法已在血液系統(tǒng)腫瘤如白血病的治療中大放異彩，為無數(shù)患者帶來了生的希望。而如今，這一技術正逐步向?qū)嶓w腫瘤領域拓展，DIPG 則成為了其中亟待攻克的堡壘之一。

CAR-T 療法的關鍵創(chuàng)新在于，它從患者體內(nèi)提取 T 細胞，在體外對其進行基因改造，使其表面表達一種名為嵌合抗原受體（CAR）的特殊蛋白質(zhì)。這種 CAR 蛋白如同定制的 “導彈頭”，能精準識別腫瘤細胞表面的特定抗原，使改造后的 T 細胞一旦被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，就能迅速、準確地定位并殺傷腫瘤細胞——因此選擇的靶點異常重要，越獨特，越只有某一種疾病才有，CAR的精度就越高。

而 BCB-276 選擇靶向的抗原 B7-H3（CD276），就是在 DIPG 細胞表面高表達，同時在正常腦組織中幾乎不表達。

因而 BCB-276 能夠精準識別并攻擊癌細胞，避免對正常組織的誤傷。與 DIPG 表達的其他靶點（如 GD2）相比，B7-H3 在 DIPG 中的表達率高達 80%，且在腫瘤微環(huán)境中穩(wěn)定存在，為 CAR-T 細胞提供了持續(xù)的攻擊目標。

傳統(tǒng)的 CAR-T 療法通過靜脈注射，與藥物面臨著相似的問題，T 細胞很難突破這道屏障，即使少量進入，也會因腫瘤微環(huán)境的抑制而失去活性。

為了繞過血腦屏障，BCB-276 采用腦室內(nèi)注射（ICV）的創(chuàng)新式給藥方式。通過植入腦室內(nèi)的導管，CAR-T 細胞可直接進入腦脊液循環(huán)，與腫瘤細胞近距離接觸。

這種方法不僅將藥物濃度提高至靜脈給藥的數(shù)千倍，還避免了全身毒性反應。在 Phase 1 試驗中，有患者接受了高達 81 次的重復注射，累計劑量達 3×10?個細胞，且未出現(xiàn)嚴重的系統(tǒng)性副作用，在一定程度上證明了該療法的安全性。

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改寫生存曲線

FDA 此次授予 BCB - 276 突破性療法認定（BTD）的核心依據(jù)，是基于其 Phase 1 臨床研究（BrainChild-03）中展現(xiàn)的生存獲益、安全性特征及機制創(chuàng)新三大維度的突破性數(shù)據(jù)。

該實驗共入組 23 名患者，其中 21 名接受了 BCB - 276 的重復給藥。

首先，它幫助患兒生存首次實現(xiàn)了從 “月” 到 “年” 的跨越：傳統(tǒng)放療僅能將 DIPG 患者的中位 OS 延長至 11 個月，而 BCB-276 治療組的中位 OS 從診斷時的 19.8 個月，較歷史數(shù)據(jù)提升近 80%。

在實驗中，3 名患者存活超過 44 個月，其中 1 例接受 81 次注射后存活 52 個月，且仍在持續(xù)緩解中。

這一結(jié)果打破了 DIPG “9 個月生存期” 的傳統(tǒng)認知，部分患者甚至接近臨床治愈；9 名在疾病進展前接受治療的患者，中位 OS 達 19.5 個月，其中 2 例存活超過 3 年，這提示早期干預可能更有效；12 名進展后接受治療的患者，中位 OS 為 20.1 個月，顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)中進展后患者的 3 個月生存期。

所有治療患者的1 年生存率為 71%，2 年生存率為 38%，而歷史數(shù)據(jù)中 DIPG 的2 年生存率不足 5%。這一曲線的陡峭上升，意味著 BCB-276 的療效驚人。

在安全性上，主要出現(xiàn)的副作用包括：頭痛（81%）、疲勞（62%）、發(fā)熱（57%），多為 1-2 級，未出現(xiàn)嚴重的細胞因子釋放綜合征（CRS）或神經(jīng)毒性；僅 1 例患者出現(xiàn)腫瘤內(nèi)出血（可能與疾病進展相關），未影響治療方案的推進。

并且，研究人員采用了劑量遞增方案，逐步確定最大耐受劑量（MTD）。最終，DR4 方案（每次輸注 10×10?個細胞）被確定為安全有效的劑量。

就 BCB - 276 展現(xiàn)出的臨床數(shù)據(jù)來說，它契合了FDA 的審批標準： “顯著優(yōu)于現(xiàn)有療法” “未滿足醫(yī)療需求” 以及療法的創(chuàng)新性。因而獲得認證。

當然， Phase 1 的數(shù)據(jù)令人鼓舞，但仍有局限（單中心試驗、樣本量較小、耐藥性風險）。

寫在文末

BrainChild Bio 正推進 BCB - 276 進程，計劃于2025年第四季度開始單一關鍵性2期試驗。

盡管挑戰(zhàn)存在，但 BCB-276 的突破性進展仍為這些曾經(jīng)被判 “死刑” 的孩子們展現(xiàn)出了 “新生” 的可能性。我們有理由相信，更多的兒童將擺脫 DIPG 的陰影，迎來健康的明天。

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