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2025年4月20日，美國休斯頓衛(wèi)理公會(huì)研究所Sonia Villapol團(tuán)隊(duì)在Journal of Neuroinflammation發(fā)表：Probiotic treatment induces sex-dependent neuroprotection and gut microbiome shifts after traumatic brain injury，揭示了益生菌治療在創(chuàng)傷性腦損傷后誘導(dǎo)性別依賴性的神經(jīng)保護(hù)作用和腸道微生物組變化。

有研究強(qiáng)調(diào)了腸道菌群失調(diào)對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）結(jié)果的潛在影響。乳酸桿菌種類的豐度和多樣性變化可能會(huì)影響免疫失調(diào)、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、焦慮和抑郁樣行為，以及對(duì)TBI作出響應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。本研究旨在評(píng)估含有多種乳酸桿菌菌株的益生菌（PP）治療在TBI急性期和慢性期對(duì)炎癥反應(yīng)的保護(hù)和預(yù)防作用。實(shí)驗(yàn)中，雄性和雌性小鼠接受了控制性皮層撞擊（CCI）損傷或假手術(shù)處理，它們通過飲用水?dāng)z入PP混合物。在急性組中，小鼠在TBI前接受為期7周的PP或安慰劑（VH）治療，并持續(xù)到損傷后3天（3 dpi）。在慢性組中，治療從TBI前2周開始并延續(xù)至損傷后35天（35 dpi）。通過16S rRNA V1-V3測(cè)序分析評(píng)估糞便樣本的微生物分類學(xué)特征，并測(cè)量短鏈脂肪酸（SCFAs）。通過免疫組織化學(xué)、原位雜交和組織學(xué)分析評(píng)估TBI后的神經(jīng)炎癥，同時(shí)進(jìn)行行為學(xué)評(píng)估以檢測(cè)感覺運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能。作者的研究結(jié)果表明，為期7周的PP干預(yù)誘導(dǎo)了特定的微生物變化，包括有益菌如乳酸菌科、黏乳酸桿菌和植物乳酸桿菌豐度的增加。PP治療減少了3 dpi時(shí)的病灶體積和細(xì)胞死亡，提升了35 dpi時(shí)的SCFA水平，并在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)降低了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化程度，尤其是在雄性小鼠中更為顯著。此外，PP治療改善了雄性小鼠的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)并緩解了雌性小鼠的抑郁樣行為。

圖一 急性與慢性TBI模型中使用PP治療的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖

雄性和雌性C57BL/6小鼠被分為兩組，分別在飲水中接受PP處理或給予水作為對(duì)照（VH）。第一組在創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）前進(jìn)行7周的預(yù)處理并在損傷后繼續(xù)處理3天直至安樂死；第二組在TBI前接受2周的PP預(yù)處理，隨后在受傷后繼續(xù)處理5周，直至在35 dpi時(shí)安樂死。對(duì)于急性TBI組（3 dpi），小鼠被分為TBI-VH組（受傷且用水處理的小鼠）和TBI-PP組（受傷且用PP處理的小鼠）。慢性TBI組（35 dpi）則進(jìn)一步細(xì)分為四組：sham-VH組（假手術(shù)對(duì)照，使用VH處理），sham-PP組（假手術(shù)并接受PP處理），TBI-VH組（受傷且用水處理的小鼠），以及TBI-PP組（受傷且用PP處理的小鼠）。所有小鼠均接受相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)飲食。在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)（3 dpi或35 dpi），小鼠通過異氟烷深度麻醉后進(jìn)行心臟灌注冷磷酸鹽緩沖液（PBS）及4%多聚甲醛固定，之后收集腦組織用于免疫組化分析。

圖二 PP治療對(duì)腸道微生物群多樣性的影響

無論是治療后2周還是7周，在雄性小鼠中VH組和PP組之間的α多樣性均未觀察到顯著差異。然而，在雌性小鼠中治療后7周時(shí)，TBI PP組與VH組之間出現(xiàn)明顯差異，表現(xiàn)為Simpson指數(shù)的增加。在雌性小鼠中，PP治療組在2周時(shí)的微生物豐富度（Chao1指數(shù)）顯著高于VH組，但在7周時(shí)未檢測(cè)到顯著差異。PP治療導(dǎo)致了β多樣性的顯著變化，尤其是在雌性小鼠中，治療后2周和7周的變化尤為明顯。在雄性小鼠中，VH組和PP組之間的β多樣性未觀察到顯著差異。而在雌性小鼠中，VH組和PP組之間的β多樣性存在顯著差異，表明PP治療在2周時(shí)影響了微生物群的組成。在雄性小鼠中，VH組和PP假手術(shù)組之間的β多樣性存在顯著差異。而在雌性小鼠中，VH組和PP假手術(shù)組之間未觀察到明顯差異。在雄性小鼠中，VH組和PP TBI組之間的β多樣性未檢測(cè)到明顯差異。然而，在雌性小鼠中，VH組和PP組之間的β多樣性存在顯著差異。這些發(fā)現(xiàn)表明，PP治療對(duì)腸道微生物組的調(diào)節(jié)具有性別和時(shí)間依賴性。

圖三 PP治療減少了病變體積和細(xì)胞死亡

PP治療顯著減少了雄性小鼠在損傷后3天（3 dpi）的病灶體積和細(xì)胞凋亡，突顯了其在TBI急性期的神經(jīng)保護(hù)作用。這些效應(yīng)在雌性小鼠中或在慢性時(shí)間點(diǎn)（35 dpi）未被觀察到。作者發(fā)現(xiàn)，與VH組相比，接受PP治療的雄性小鼠的病灶體積顯著減少。相比之下，雌性小鼠在3 dpi時(shí)未表現(xiàn)出顯著變化。此外，VH組的雌性小鼠在3 dpi時(shí)的病灶體積比雄性小鼠更小。在35 dpi時(shí)，無論是雄性還是雌性小鼠，均未發(fā)現(xiàn)病灶體積的差異。TUNEL檢測(cè)結(jié)果表明，與VH組相比，接受PP治療的雄性小鼠中正在死亡的細(xì)胞數(shù)量顯著減少。這些研究結(jié)果表明，PP治療可能在TBI后以性別特異性的方式發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

圖四 PP治療對(duì)TBI后運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、焦慮樣行為和抑郁樣行為的影響

在雄性小鼠中，TBI顯著縮短了VH治療組小鼠在轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)中的跌落潛伏期，與假手術(shù)-VH對(duì)照組相比，在損傷后1天、3天和7天表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)功能缺陷，并在35天內(nèi)逐漸恢復(fù)。PP治療改善了TBI雄性小鼠的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，與TBI-VH組相比，在損傷后3天和7天時(shí)差異顯著。在雌性小鼠中，假手術(shù)組（PP和VH治療）的跌落潛伏期較TBI組顯著縮短，但PP治療未顯示出改善效果。在高架十字迷宮（EPM）實(shí)驗(yàn)中，無論是雄性還是雌性，假手術(shù)組和TBI組接受PP治療的小鼠在開放臂停留時(shí)間上與VH組相比均無顯著差異。在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）中，PP治療顯著減少了TBI雌性小鼠的不動(dòng)時(shí)間，與TBI-VH雌性小鼠相比，表明PP治療具有抗抑郁樣效應(yīng)。還觀察到，VH損傷組的雌性小鼠比假手術(shù)-VH組的雌性小鼠表現(xiàn)出更長的不動(dòng)時(shí)間。然而，這種差異在接受PP治療的動(dòng)物中未被觀察到。在假手術(shù)組和TBI組中，PP治療的雄性小鼠與VH治療組相比，不動(dòng)時(shí)間沒有顯著差異。

綜上所述，作者的研究證明了補(bǔ)充PP在調(diào)節(jié)腸道微生物組、代謝特征和炎癥方面的潛力，同時(shí)在小鼠TBI后提供了神經(jīng)保護(hù)和行為改善的益處。這些發(fā)現(xiàn)突顯了益生菌作為臨床TBI康復(fù)治療工具的前景，并強(qiáng)調(diào)了腸-腦軸相互作用及性別特異性反應(yīng)的重要性。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03419-1