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正常獎勵處理過程在心理壓力下的失調會促進精神疾病的發展。雌激素在女性的獎勵處理中起作用，盡管雄性大腦中雄激素大量轉化為雌激素，這種效應在雄性中的研究仍不充分。

基于此，2025年4月24日，馬里蘭州退伍軍人事務醫療保健系統Todd D. Gould研究團隊在Molecular Psychiatry雜志發表了“Estradiol, via estrogen receptor β signaling, mediates stress-susceptibility in the male brain”揭示了雌二醇通過雌激素受體β信號傳導，介導雄性大腦中的壓力易感性。

在本研究中，作者結合基因敲除、行為學檢測、藥理學、神經回路解析、電生理學、光線記錄以及光遺傳學/化學遺傳學方法探究了雌激素：17β-雌二醇在雄性應激誘導的獎勵處理功能障礙中的作用。作者發現雌激素受體（ER）β的缺失使得雄性小鼠（而非雌性小鼠）對應激誘導的適應不良獎勵處理行為變得易感。證明了從基底外側杏仁核到伏隔核投射的 ERβ神經元的激活在雄性小鼠中產生了獎勵效應，而在雌性小鼠中則沒有。此外，還發現在受到應激的低促性腺激素雄性小鼠中，從基底外側杏仁核投射到伏隔核的 ERβ表達神經元的活動減弱；而激活這一神經回路可以逆轉應激誘導的適應不良獎勵處理行為，抑制該回路則導致對應激的易感性。17β-雌二醇（而非睪酮本身）的缺乏是導致獎勵行為對應激介導的功能障礙易感的基礎。通過腦部選擇性遞送雌二醇或向基底外側杏仁核注射 ERβ特異性激動劑，可以預防低促性腺激素雄性小鼠的適應不良獎勵處理行為。這些研究結果揭示了一種基于雌激素的應激易感性機制，并為治療與低促性腺激素狀態相關的獎勵相關障礙提供了新的治療策略。

圖一 低促性腺激素癥誘導雄性小鼠的應激易感性

作者首先使用“雙重打擊”模型測試了循環性腺激素在適應不良的應激敏感行為中的參與程度，采用的是亞閾值社交挫敗應激范式。“雙重打擊”模型包括第一重打擊：性腺激素水平降低，以及第二重打擊：一次輕度急性應激，這兩者協同作用（而非單獨作用）導致了適應不良表型的發展。亞閾值社交挫敗程序是一種單日心理社交應激程序，實驗小鼠被引入一個分隔的攻擊者籠子的一側持續兩分鐘，然后被分隔到另一側持續15分鐘，這一過程連續重復三次。與較長的社交挫敗應激程序不同，亞閾值挫敗不會在對照組小鼠中引發任何適應不良的行為變化，從而研究可能增加應激易感性的因素。野生型 C57BL/6J雄性小鼠接受了去勢手術（ORX）以減少內源性睪酮及其由睪酮轉化而來的雌二醇（E2）并接受亞閾值社交挫敗應激。非應激對照組則與一只無攻擊性的同伴一起雙籠飼養，并用帶孔透明有機玻璃分隔，持續三個周期，每周期15分鐘。發現ORX增加了雄性小鼠發展出社交互動缺陷和快感缺失的易感性。ORX非應激對照組表現出正常的社交偏好和對雌性尿液的偏好，表明研究結果并非由于激素喪失導致的化學感官嗅探能力下降所致。此外，在ORX雄性小鼠接受輕度應激之前急性給予E2可預防社交能力缺陷和快感缺失的發展，而應激后給予E2僅逆轉了快感缺失表型。

圖二 ERβ是雄性應激易感性的基礎

接下來，作者通過測試攜帶ERα或ERβ基因缺失的雄性小鼠探究不同雌激素受體（ERα和ERβ）在適應不良的應激敏感行為中的作用。在非應激條件下，發現無論是缺乏ERα還是缺乏ERβ，都不會在性腺完整的雄性小鼠中引發明顯的行為變化。發現攜帶ERα基因缺失的雄性小鼠對應激誘導的社交互動缺陷更易感，但不會導致快感缺失，這一結果通過偏好雌性與雄性小鼠尿液氣味的測試得出。非社交應激（不可逃避的足部電擊）對雄性ERα敲除（KO）小鼠的社交互動沒有影響，這表明這是特定于社交應激的缺陷。不可逃避的足部電擊應激不會在雄性或雌性小鼠中誘導糖水偏好缺陷。相比之下，ERβ的基因缺失增加了雄性小鼠發展出社交互動缺陷和快感缺失的易感性，這表明ERβ在社交應激易感性方面可能比ERα起更重要的作用。這些適應不良的表型并未在未受到應激的對照組ERα KO或ERβ KO小鼠中觀察到，這表明急性社交應激事件對于揭示由ERβ缺失引起的抑郁易感表型至關重要。未受應激的ERβ KO雄性小鼠表現出預期的對雌性尿液的偏好，這表明缺乏偏好是由于應激而非其他混雜因素所致。足部電擊應激也會在雄性ERβ KO小鼠中誘導社交互動缺陷和快感缺失，這表明ERβ介導的應激易感性并非僅限于社交應激。作者之前已經表明，ERβ KO小鼠（而非ERα KO小鼠）在足部電擊應激后表現出蔗糖偏好的減少，這表明觀察到的效果并非由于ERβ對化學感官嗅探能力的影響。未受應激的ERβ KO雄性小鼠表現出預期的對雌性尿液的偏好，這表明缺乏偏好是由于應激經歷而非其他混雜因素所致。雖然證明了ERβ在雄性中促進應激易感性的作用，但作者發現雌性小鼠中缺乏ERβ則賦予其對應激的恢復力，例如在不可逃避的足部電擊后，即在不可逃避的電擊后出現逃避缺陷的情況，這表明存在性別依賴性表型。這些數據揭示了E2可能通過ERβ介導雄性小鼠對亞閾值社交應激的易感性。

圖三 表達ERβ的BLA投射到NAc的神經元介導了應激誘導的社交缺陷

為了研究激活這一神經投射是否能夠減輕觀察到的行為應激脆弱性，小鼠在基底外側杏仁核（BLA）接受ChR2或YFP的注射并在亞閾值社交挫敗前進行了ORX。通過光激活表達ERβ的BLA到NAc的通路，可以防止ORX小鼠中應激誘導的社交回避行為，而在非應激對照組或通過雌性尿液偏好測量的快感缺失中未觀察到任何影響。此外，抑制這一投射導致了社交缺陷的出現，但對快感缺失沒有影響。為了測試藥理學激活BLA中的ERβ是否會產生與光遺傳學激活相同的效果，在ORX小鼠暴露于亞閾值社交挫敗之前，將ERβ特異性激動劑DPN注入BLA，結果觀察到社交互動和快感缺失缺陷均得到了挽救。

圖四 雌二醇E2介導雄性小鼠的應激易感性

通過氟他胺阻斷雄激素受體（這是睪酮作用的唯一位點）在完整小鼠中既未誘導社交缺陷也未誘導應激后的快感缺失。與睪酮通過轉化為雌二醇（E2）發揮作用的機制一致，作者發現，使用來曲唑處理會導致完整雄性小鼠出現應激易感表型，表現為社交互動缺陷和快感缺失。這些內表型與在低促性腺激素狀態下的觀察結果一致，表明E2在調節雄性適應不良應激誘導缺陷的發展中具有直接作用。通過硅膠管植入物進行慢性E2治療逆轉了低促性腺激素雄性小鼠中的應激誘導社交回避和快感缺失。此外，急性給藥數據表明，E2可以作為一種預防性治療手段并在疾病發展后部分作為抗抑郁治療。類固醇給藥和阻斷的效果通過體重、睪丸和精囊重量的變化得到了驗證。重要的是，激素和其他操作并未影響CD1小鼠在社交挫敗過程中的攻擊性，表現為攻擊次數相似。先前的研究表明，10β,17β-二羥基雌甾-1,4-二烯-3-酮（DHED）可作為前藥通過NADPH依賴性還原酶的作用選擇性地在腦內遞送E2，從而避免E2的外周副作用。在標記的(d3)-DHED外周給藥后，對雄性小鼠的腦和血清進行了確認性藥代動力學分析，結果發現由標記DHED衍生的E2定位于腦部。與E2治療相比，慢性DHED治療并未增加體重和精囊重量，進一步表明DHED缺乏E2的外周效應。更重要的是，還發現慢性DHED治療逆轉了應激與低促性腺激素共同誘導的社交互動和享樂缺陷。

總結

作者的研究為男性抑郁癥的潛在治療策略提供了基礎性一步，即調控BLA到NAc回路中的ERβ。盡管研究結果突顯了該回路在應激脆弱性中的關鍵作用，但仍需進一步研究其他表達 ERβ的投射（例如來自前額葉皮層、島葉皮層和扣帶回皮層的投射）在不同條件下如何影響與應激相關的行為。這些回路可能在認知靈活性、情緒調節或內感受意識等過程中發揮不同的作用。此外，探索ERβ信號通路與其他分子通路（包括ERα和 GPER）之間的相互作用，可能會揭示更多與應激恢復力相關的作用機制。通過建立ERβ信號傳導、應激脆弱性和獎勵處理之間的因果聯系，作者的研究為開發具有顯著臨床潛力的靶向、性別特異性治療方法提供了可能性。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03027-8