在早期胚胎發(fā)育過程中，細胞會經(jīng)歷全能性和多能性兩種不同的狀態(tài)。全能性細胞能夠形成包括胚胎和胚外組織在內(nèi)的完整個體，多能性細胞則可以分化為胚胎的各個器官組織，這種特性在基礎(chǔ)研究和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價值。然而，隨著發(fā)育進程中細胞身份的逐步確立，細胞可塑性降低，因此體細胞在正常情況下無法實現(xiàn)多譜系分化。如何逆轉(zhuǎn)“生命時鐘”，在體外獲得并維持多能性或全能性狀態(tài)的細胞，是一項重大的挑戰(zhàn)。

Yamanaka轉(zhuǎn)錄因子重編程方法克服了重塑細胞命運的障礙，從體細胞建立誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC），該方法已成為操控細胞命運的經(jīng)典范式。然而，由于需要引入外源DNA和癌基因（如MYC），引發(fā)了人們對iPSC安全性的擔憂。目前，研究重點已轉(zhuǎn)向開發(fā)非整合、不含外源遺傳物質(zhì)的新型重編程技術(shù)，以提高iPSC的臨床應(yīng)用安全性。其中，基于小分子化合物的重編程策略展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢：（1）不整合入基因組，安全性高；（2）操作流程簡單，易于標準化；（3）可同時調(diào)控多個靶點；（4）作用時間可控且效果可逆。這些優(yōu)勢使化學(xué)重編程技術(shù)嶄露頭角，成為細胞命運調(diào)控領(lǐng)域極具前景的新方向。

近日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究院/免疫與代謝前沿科學(xué)中心蔣衛(wèi)教授課題組聯(lián)合北科生物首席科學(xué)家蔡車國教授團隊在Nature Chemical Biology發(fā)表題為

Chemical-based epigenetic reprogramming to advance pluripotency and totipotency

化學(xué)重編程的優(yōu)勢和特點

化學(xué)重編程技術(shù)在多能性與全能性研究領(lǐng)域取得重要進展。作為Yamanaka轉(zhuǎn)錄因子重編程的替代方案，數(shù)十種化學(xué)體系被建立，從七個小分子“VC6TFZ”的組合逐步拓展至包含30余種分子的復(fù)雜配方；同時，化學(xué)小分子誘導(dǎo)多能干細胞（Chemically induced pluripotent stem cell, CiPSC）技術(shù)已成功應(yīng)用在人類細胞轉(zhuǎn)化上，并經(jīng)過多次優(yōu)化取得了可觀的效率。在向全能性轉(zhuǎn)變方面，化學(xué)方法同樣具有獨特優(yōu)勢，研究人員已利用小分子組合成功誘導(dǎo)出人類8細胞樣細胞和全能卵裂球樣細胞（Totipotent blastomere-like cell, TBLC）等具有全能性特征的細胞，為早期發(fā)育研究提供了更多策略。論文系統(tǒng)梳理了近十年來小鼠和人類化學(xué)重編程研究的重要進展，從起始細胞類型、終末細胞狀態(tài)、誘導(dǎo)培養(yǎng)周期、小分子組合體系等關(guān)鍵參數(shù)維度，全面對比分析了該領(lǐng)域的技術(shù)突破與最新成果。

化學(xué)重編程中調(diào)控表觀遺傳修飾的作用分子

在分子機制層面，基于小分子化合物的重編程所經(jīng)歷的分子路徑與傳統(tǒng)轉(zhuǎn)錄因子重編程并不相同，其具體機制尚未清晰闡明。論文分析總結(jié)了化學(xué)重編程中關(guān)鍵的表觀遺傳轉(zhuǎn)換和調(diào)控機制，一般通過體細胞身份退出和可塑性建立、多能性程序的激活兩個關(guān)鍵階段來實現(xiàn)。特別值得注意的是，人類細胞重編程需要先啟動特有的LEF1-SALL4信號軸介導(dǎo)的再生基因程序，最終才能激活OCT4-SOX2等多能性核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。與此同時，豐富多樣的化學(xué)重編程方案導(dǎo)致了不同的表觀遺傳路徑實現(xiàn)細胞命運轉(zhuǎn)變，這為理解細胞重編程的分子機制提供了新的視角。

聚焦于表觀遺傳修飾在化學(xué)重編程中的重要作用，論文也系統(tǒng)總結(jié)了各類小分子化合物在細胞重編程中的作用靶點，它們通過調(diào)控DNA甲基化、組蛋白甲基化修飾（如H3K4me1/2/3、H3K9me2/3、H3K27me3、H3K36me2/3、H3K79me等）、乙?；c去乙?；⑷旧|(zhì)高級結(jié)構(gòu)等多個層面，共同參與化學(xué)重編程過程。除此之外，調(diào)控衰老、代謝、炎癥、RNA剪接等途徑的分子在近幾年展現(xiàn)出了令人意想不到的重編程能力，這或?qū)⒊蔀橹鼐幊袒衔锖Y選的新方向。

推動小分子發(fā)現(xiàn)和深入研究的新技術(shù)

化學(xué)重編程技術(shù)雖然展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。論文討論了目前存在的主要問題，包括：作用機制尚未完全闡明、種子細胞普適性還有待進一步證明、可能存在的脫靶效應(yīng)和細胞毒性等。未來，結(jié)合人工智能藥物篩選和設(shè)計、點擊化學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等新興技術(shù)，有望全面優(yōu)化化學(xué)重編程體系。在應(yīng)用方面，開發(fā)高安全性的CiPSC制備工藝及其衍生技術(shù)，建立精準的體內(nèi)遞送系統(tǒng)和安全性評估方案，將為再生醫(yī)學(xué)和疾病治療提供新的治療策略，推動其向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院碩士研究生文珊珊、北科生物鄭冉博士為論文共同第一作者。蔣衛(wèi)教授與蔡車國教授為論文的通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-025-01874-8

制版人： 十一

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