弓形蟲（Toxoplasma gondii）是一種寄生性原蟲，全球約有三分之一人口受到其感染，對(duì)免疫功能低下者及孕婦構(gòu)成嚴(yán)重威脅。弓形蟲具有一種特殊的細(xì)胞器，稱為頂質(zhì)體（apicoplast），與線粒體和葉綠體相似，頂質(zhì)體也擁有完整的基因翻譯系統(tǒng)，因此能自主合成部分蛋白質(zhì)。脯氨酸-tRNA合成酶（prolyl-tRNA synthetase，ProRS）是催化蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵酶之一，負(fù)責(zé)將脯氨酸加載到相應(yīng)的tRNA（轉(zhuǎn)運(yùn)RNA）分子（即tRNAPro）上，這個(gè)過程稱為氨酰化。根據(jù)蛋白質(zhì)序列分析，ProRS可分為原核型和真核型兩種。以往研究表明，這兩種類型的ProRS只能識(shí)別其自身的tRNAPro，不能交叉識(shí)別。原核型tRNAPro具有獨(dú)特的G72/A73序列，而真核型tRNAPro則具有特有的C72/C73序列。

真核生物（如人類、果蠅及酵母）通常擁有兩種不同類型的ProRS，其中真核型ProRS作用于細(xì)胞質(zhì)中的tRNAPro（含有C72/C73），原核型ProRS則作用于線粒體內(nèi)的tRNAPro（含有G72/A73）。有趣的是，弓形蟲僅攜帶一種ProRS，卻擁有兩種不同類型的tRNAPro，分別位于細(xì)胞質(zhì)和頂質(zhì)體中，而線粒體內(nèi)并不擁有自身的tRNA。弓形蟲如何利用單一的ProRS識(shí)別這兩種不同類型的tRNAPro，至今仍是一個(gè)謎。

2025年4月28日，中國(guó)臺(tái)灣“中央大學(xué)”王健家教授及其研究團(tuán)隊(duì)在EMBO Reports上發(fā)表了文章Dual-mode recognition of tRNAPro isoacceptors by Toxoplasma gondii Prolyl-tRNA synthetase，發(fā)現(xiàn)盡管弓形蟲的ProRS在本質(zhì)上屬于真核型，但它能夠通過兩種不同的機(jī)制分別氨酰化細(xì)胞質(zhì)與頂質(zhì)體內(nèi)的tRNAPro。正因如此，當(dāng)該酶對(duì)不同類型的tRNAPro進(jìn)行氨酰化時(shí)，其對(duì)常山酮（一種特異性ProRS抑制劑）的敏感性也顯著不同。由此推測(cè)，不同類型的tRNAPro可誘導(dǎo)ProRS形成不同的結(jié)構(gòu)，而不同結(jié)構(gòu)的ProRS對(duì)常山酮的抑制效應(yīng)亦不相同。

圖一 弓形蟲ProRS可同時(shí)作用于細(xì)胞質(zhì)中的tRNAPro及頂質(zhì)體中的tRNAPro。

除了細(xì)胞核外，弓形蟲還含有兩種細(xì)胞器——粒線體和頂質(zhì)體。雖然粒線體不含有自己的tRNA，但部分細(xì)胞質(zhì)tRNAPro在氨酰化后可被運(yùn)送到粒線體內(nèi)參與蛋白質(zhì)合成，因此弓形蟲ProRS在細(xì)胞質(zhì)、粒線體和頂質(zhì)體內(nèi)的蛋白質(zhì)合成中均扮演著不可或缺的角色。

近年來，許多生技公司正致力于開發(fā)用于治療瘧原蟲、隱孢子蟲、球蟲等具頂質(zhì)體原蟲感染的新藥物，其中ProRS被認(rèn)為是極具潛力的靶點(diǎn)。研究弓形蟲ProRS如何識(shí)別不同類型的tRNAPro以及其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)變化，是開發(fā)高特異性抗寄生蟲藥物的關(guān)鍵一步。

https://doi.org/10.1038/s44319-025-00457-x

制版人： 十一

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