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靶向新生，替妥尤單抗N01重塑甲狀腺眼病診療格局。

甲狀腺眼病以眼周炎癥、眶部組織重塑為主要特征，常伴發(fā)于自身免疫性甲狀腺疾病，使患者的身心備受打擊[1]。對于此類疾病，傳統(tǒng)的治療方法往往不盡如人意，而替妥尤單抗作為一種可抑制胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）的人源單克隆抗體，已成為該領(lǐng)域的新興靶向治療藥物[2]。

近日，由信達(dá)生物研發(fā)的國產(chǎn)替妥尤單抗N01注射液正式獲批上市，為國內(nèi)甲狀腺眼病患者帶來安全有效、真正可及的靶向治療方案。在此背景下，醫(yī)學(xué)界有幸邀請到河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院馬瑜瑾教授就甲狀腺眼病的發(fā)病機(jī)制、替妥尤單抗的作用機(jī)制與適用人群、國產(chǎn)替妥尤單抗N01注射液III期臨床試驗(yàn)結(jié)果與使用經(jīng)驗(yàn)等進(jìn)行分享，展望其未來臨床前景。

替妥尤單抗治療甲狀腺眼病的多機(jī)制探索

甲狀腺眼病與甲狀腺疾病密切相關(guān)，位居成人眼眶疾病發(fā)病率首位[3]。馬瑜瑾教授表示：“雖然甲狀腺眼病被列為罕見病，但在臨床實(shí)踐中，存在眼球突出等表現(xiàn)的患者并不少見，應(yīng)引起臨床的重視。”

從發(fā)病機(jī)制上看，甲狀腺眼病的主要致病機(jī)制為關(guān)鍵致病靶細(xì)胞成纖維細(xì)胞表面高表達(dá)IGF-1R和促甲狀腺素受體（TSHR），協(xié)同促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和脂肪化，從而促使甲狀腺眼病發(fā)生發(fā)展[3]。

馬瑜瑾教授提到：“對于此類疾病，既往首選激素治療，然而，激素治療的有效率也僅為40%-50%，在臨床上，存在大量激素治療效果不佳的人群。替妥尤單抗是IGF-1R的拮抗劑，具有高親和力和特異性，其與細(xì)胞外富含半胱氨酸的α亞基結(jié)合，可阻斷TSHR/IGF-1R復(fù)合體的激活和信息傳遞[4]。”

具體來說，替妥尤單抗的作用機(jī)制包括[4]:

阻斷TSHR與IGF-1R復(fù)合體信號通路，抑制眼眶成纖維細(xì)胞（OFs）產(chǎn)生透明質(zhì)酸，從而減少眼外肌、眼眶脂肪體積；

抑制免疫反應(yīng):抑制CD34+ T細(xì)胞表達(dá)CD80、CD86、主要組織相容復(fù)合體Ⅱ（MHC Ⅱ）以及細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）等共刺激分子，阻止T淋巴細(xì)胞的激活；

抗炎作用：降低IGF-1R和TSH依賴的磷酸化AKT水平，抑制TSH誘導(dǎo)OFs表達(dá)白介素6（IL-6）和白介素8（IL-8），此外還間接抑制T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞釋放干擾素（IFN）-γ、TNF-α等促炎因子。

當(dāng)前，替妥尤單是唯一具備甲狀腺眼病適應(yīng)證的藥物。《甲狀腺眼病的生物制劑治療專家共識》明確指出，對于以下甲狀腺眼病患者，可優(yōu)先選擇替妥尤單抗[3]：

1）合并突眼和復(fù)視的中重度活動期甲狀腺眼病患者；

2）對常規(guī)治療方案療效不佳，尤其是糖皮質(zhì)激素耐藥或抵抗的甲狀腺眼病患者；

3）伴有視神經(jīng)病變的甲狀腺眼病患者；

4）超過9個月的長病程甲狀腺眼病患者。

替妥尤單抗N01 III期研究驗(yàn)證高應(yīng)答率與良好耐受性

除了作用機(jī)制獨(dú)特，替妥尤單抗還積累了充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。其中，由信達(dá)生物研發(fā)的替妥尤單抗N01注射液在中國甲狀腺眼病患者中開展的III期注冊臨床研究（RESTORE-1研究）共入組82例患者，以2:1的比例分別入組替妥尤單抗N01組和安慰劑組。研究中受試者的主要基線特征接近真實(shí)世界患者人群特征，且替妥尤單抗N01組和安慰劑組大致均衡，研究結(jié)果顯示：

主要終點(diǎn)：第24周時，替妥尤單抗N01組的研究眼突眼應(yīng)答率（研究眼眼球突出較基線減少≥2mm，且不伴有對側(cè)眼眼球突出增加≥2mm的受試者百分比）顯著高于安慰劑組（85.8% vs. 3.8%，p<0.0001）。

關(guān)鍵次要終點(diǎn)：第24周時，替妥尤單抗N01組的總體應(yīng)答率、臨床活動性評分（CAS） 0/1分比例和突眼降幅均顯著高于安慰劑組（p均<0.0001）。

其他次要終點(diǎn)：第24周時，替妥尤單抗N01組甲狀腺眼病生活質(zhì)量評估表（GO-QoL）總分和外觀得分均顯著改善，視功能得分也得到提高。

安全性方面：替妥尤單抗N01治療總體安全性良好，不良事件多為輕度或中度，轉(zhuǎn)歸良好，替妥尤單抗N01組未發(fā)生嚴(yán)重的不良事件（SAE）。

馬瑜瑾教授進(jìn)一步補(bǔ)充道：“在該研究中，我中心共入組7例患者，整體的治療效果非常好，替妥尤單抗N01對CAS評分和突眼度可起到明顯的改善作用。”

眼見為實(shí)，替妥尤單抗N01實(shí)現(xiàn)甲狀腺眼病“立竿見影”式逆轉(zhuǎn)

隨后，馬瑜瑾教授分享了臨床實(shí)踐中一則令人深刻的病例：

案例分享

患者，女性，25歲，主訴心悸3個月。

現(xiàn)病史：2023年3月，患者無明顯誘因出現(xiàn)心悸、消瘦、眼部不適，至河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診就診，完善相關(guān)檢查，診斷為“甲狀腺功能亢進(jìn)癥 甲狀腺眼病”，給予甲巰咪唑10mg 每日2次 口服，鹽酸普萘洛爾 10mg 每日3次 口服，規(guī)律調(diào)藥。后患者自覺眼部有復(fù)視、眼痛、流淚、眼部腫脹。甲亢控制后癥狀無明顯減輕。

既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病病史；否認(rèn)手術(shù)及外傷史；否認(rèn)藥物濫用史。

個人史：否認(rèn)吸煙史，否認(rèn)飲酒史。

眼部檢查：雙眼位正，雙眼各方運(yùn)動到位。雙側(cè)眼瞼裂增寬，雙側(cè)眼瞼閉合不全，粗測雙眼視力左眼1.0、右眼0.8，視野正常。CAS評分左眼4分、右眼5分（雙眼瞼浮腫，雙眼球結(jié)膜充血，右眼發(fā)作性球后疼痛）。EUGOGO為中重度（軟組織中度受累、突眼度右眼24mm、左眼22mm、無復(fù)視）。

診斷：甲狀腺功能亢進(jìn)性突眼癥 中重度 活動期

治療經(jīng)過：2023年6月至2023年11月，每三周一次，共24周替妥尤單抗N01注射液治療。

隨訪結(jié)果：24周替妥尤單抗N01注射液治療后，患者眼部外觀滿意度顯著提高、CAS評分降低為0分，雙眼突眼度較治療前下降，無復(fù)視。

突眼度：
治療前，左眼22mm，右眼24mm。
治療后，左眼21mm，右眼21mm。

CAS評分：治療前雙眼CAS評分右眼5分、左眼4分，完成24周治療后，雙眼CAS評分均為0分。

MRI影像：突眼癥狀緩解，眼外肌增粗較治療前顯著改善。

2023-12（治療后）

專家治療心得：該例患者共進(jìn)行了24周替妥尤單抗N01注射液治療。用藥一次后，患者眼部疼痛消失，充血水腫改善，CAS評分顯著下降。24周治療后，患者的眼部外觀、CAS評分、突眼度，較治療前明顯改善，療效十分明顯。眾所周知，突眼對外觀影響較大，尤其對于年輕患者，易導(dǎo)致患者焦慮抑郁，生活質(zhì)量降低。替妥尤單抗N01注射液可顯著降低突眼度，恢復(fù)容貌，提高患者生活質(zhì)量，也降低了患者后期對眼科手術(shù)的需求。

本病例提示：對于中重度、活動期的甲狀腺眼病患者，選擇替妥尤單抗N01注射液作為初始治療藥物，能取得可觀的療效。

靶向新生，推動甲狀腺眼病診療全方位升級

2025年3月，替妥尤單抗N01注射液獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療甲狀腺眼病，成為中國首個、全球第二款獲批甲狀腺眼病適應(yīng)證的藥物，標(biāo)志著中國甲狀腺眼病治療正式邁入精準(zhǔn)化、個體化時代。馬瑜瑾教授指出：“以往激素治療雖能減輕炎癥反應(yīng)，但對眼球突出度的改善并不明顯。替妥尤單抗N01注射液作為靶向治療方案，可減少對其他組織的影響，若能更早用于輕度甲狀腺眼病患者，可能阻止眼球的進(jìn)一步突出，避免影響外觀，這給甲狀腺眼病治療帶來了更多希望。未來，可開展其在輕度甲狀腺眼病患者中的研究，其結(jié)果甚至可能改變指南推薦。”

除了在保證療效與安全性的基礎(chǔ)上，相比國外上市的替妥尤單抗，信達(dá)生物所研發(fā)的替妥尤單抗N01注射液治療費(fèi)用大幅降低，極大地提高了藥物的可及性，使更多患者能夠從中受益。該藥物有望成為甲狀腺眼病治療的一線選擇，重塑治療格局。

在此背景下，若想更好地提升甲狀腺眼病的治療效果，可從以下幾個方面著力：首先，應(yīng)加強(qiáng)對該藥物的培訓(xùn)，使廣大臨床醫(yī)生深入了解其作用機(jī)制、適用人群、使用方法及注意事項等，確保該藥物能夠合理、規(guī)范地應(yīng)用于臨床實(shí)踐，充分發(fā)揮其治療優(yōu)勢。其次，要進(jìn)一步強(qiáng)化多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式。甲狀腺眼病涉及內(nèi)分泌科、眼科、影像科、核醫(yī)學(xué)科等多個學(xué)科，通過各學(xué)科專家共同會診，能夠?yàn)榛颊咛峁└尤妗⒕珳?zhǔn)的個體化治療方案。最后，應(yīng)建立規(guī)范化診療中心，能夠整合區(qū)域內(nèi)的醫(yī)療資源，制定統(tǒng)一、規(guī)范的診療流程和標(biāo)準(zhǔn)。通過規(guī)范化的管理，一方面可以提高診療效率，避免漏診、誤診及過度治療等情況的發(fā)生；另一方面，有助于開展臨床研究和數(shù)據(jù)收集，為進(jìn)一步優(yōu)化治療方案、提高治療水平積累經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)支持。

馬瑜瑾教授總結(jié)道：“替妥尤單抗N01注射液的上市不僅是藥物創(chuàng)新，更是甲狀腺眼病診療模式變革的契機(jī)，有助于進(jìn)一步規(guī)范診療和早期干預(yù)，以改善患者預(yù)后。希望這一藥物能夠在臨床規(guī)范應(yīng)用，惠及更多患者。”

專家簡介

馬瑜瑾 教授

• 主任醫(yī)師 碩士研究生導(dǎo)師
  

• 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院開元院區(qū)內(nèi)分泌科主任 內(nèi)科教研室副主任
  

• 中國婦幼健康研究會生長發(fā)育與代謝專業(yè)委員會常委
  

• 中國民族衛(wèi)生協(xié)會糖尿病分會委員
  

• 河南省糖尿病分會委員
  

• 河南省研究型醫(yī)院協(xié)會糖尿病專業(yè)委員會副主任委員
  

• 河南省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會社區(qū)慢性病管理分會副主任委員
  

• 洛陽市內(nèi)分泌學(xué)會副主任委員
  

• 美國西奈山醫(yī)學(xué)中心訪問學(xué)者
  

• 主持省級課題2項，市級課題3項，發(fā)表文章30余篇，研究方向糖尿病及并發(fā)癥，擅長內(nèi)分泌疾病的臨床診治

參考文獻(xiàn)：

[1]羅耀升,劉思洋,沈潔. 糖皮質(zhì)激素治療甲狀腺相關(guān)性眼病的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)[J]. 中華內(nèi)科雜志,2022,61(5):474-479.

[2]朱燕飛,曾程程,魏銳利. 替妥木單抗在甲狀腺相關(guān)眼病治療中的不良反應(yīng)及預(yù)防策略[J]. 國際眼科雜志,2023,23(12):1983-1987.

[3]北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心,中國醫(yī)藥教育協(xié)會老年藥學(xué)專業(yè)委員會,金鵬飛. 甲狀腺眼病的生物制劑治療專家共識[J]. 臨床藥物治療雜志,2025,23(3):1-10.

[4]王渭鑒,陳慧,王妙. 替妥木單抗治療甲狀腺眼病[J]. 現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2024,52(2):281-285.

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場”