在饑餓條件下，每輪自噬體形成耗時約5-10分鐘。這一反復發生的過程伴隨著一系列自噬蛋白的招募與胞內運輸，從而實現膜脂的運輸、膜兩頁脂質的平衡等自噬體膜延展所需基本過程。在5-10分鐘的時間內，不同分子機器之間如何在恰當的時刻啟動各自的任務、協調各自的活性共同實現自噬體形成，此前并不清楚。

近日，上海交通大學謝志平、同濟大學秦昭、北京工業大學王娟、上海交通大學龔清秋聯合團隊在Nature Structural & Molecular Biology雜志上發表了題為

Recruitment of Atg1 to the phagophore by Atg8 orchestrates autophagy machineries

該研究發現，在自噬體形成過程中，Atg9小泡、PI3K復合體、Atg2-Atg18復合體等不同自噬機器在自噬體形成位點 (PAS）處于不同空間位置。這些分子機器均與自噬體膜相鄰，但相互距離隨自噬體膜延展而增加，可以達到幾百納米。已知Atg1是自噬體形成必需的蛋白激酶，通過與PAS骨架蛋白Atg13、Atg17等互作實現激活。該研究發現，PAS骨架蛋白所形成的蛋白液滴并非Atg1發揮功能的亞細胞位點。通過與Atg8互作，激活的Atg1從PAS液滴轉移到自噬體膜表面，從而可以在自噬體膜發生延展時仍接觸到PAS液滴以外的其他底物蛋白(圖1上)。在特異阻斷Atg8-Atg1互作的條件下，Atg1可以正常激活，但僅富集于實現其激活的蛋白液滴，無法到達其需要發揮功能的自噬體膜表面(圖1下)；此時Atg9小泡運輸、PI3K復合體招募、Atg2-Atg18復合體招募均不能正常發生，自噬體形成減緩，自噬體膜延展受阻。

圖1 Atg8-Atg1互作介導激活的Atg1轉位到自噬體膜表面，啟動處于不同空間位置的多組自噬機器，實現自噬體膜的高效建造。

此前研究表明，Atg8通過脂化實現到自噬體膜的招募需要依賴上述Atg9等多種自噬分子機器。因此，Atg8是否能夠大量抵達自噬體形成位點可以看作是對多個分支自噬分子機器是否就位的一種測試。這一控制邏輯與細胞周期中的“檢查點”概念相似，即后續步驟能否啟動依賴于一系列關鍵條件能否得到滿足：檢查點分子機器在條件滿足的情況下允許生命過程走向下一步，在條件不滿足時阻斷過程。細胞周期檢查點利用蛋白表達調控網絡實現在小時級時間尺度的控制；與細胞周期檢查點不同的是，自噬分子機器采用蛋白亞細胞轉位實現檢查點在分鐘時間尺度的快速運行。

此外，該研究還發現Atg8對Atg1的招募是自噬體膜延展的充要控制開關。不僅減弱招募可以抑制自噬體膜延展，增強Atg1激酶域招募還可上調多個分支自噬機器，顯著增大自噬體，提升自噬水平 。人為將Atg1/ULK1激酶域富集到自噬體膜，在酵母、植物、人細胞中均可顯著增強自噬，提示該控制機制跨物種保守。在線蟲模型中，提升細胞自噬可以改善衰老線蟲的肌肉運動能力。

上海交通大學謝志平研究員、同濟大學秦昭教授、北京工業大學王娟教授、上海交通大學龔清秋教授為本文的共同通訊作者。上海交通大學生命科學技術學院已畢業博士研究生宋敬臻、博士后李輝為本文的共同第一作者。感謝上海交通大學崔莉教授、南開大學吳世安教授、華中科技大學榮岳光教授、中國科學院上海有機化學研究所潘李鋒教授在本研究過程中給予的幫助。

原文鏈接：https://doi.org/110.1038/s41594-025-01546-0

制版人： 十一

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