【導讀】微創不可逆電穿孔消融術對胰腺癌（PCa）顯示出前景，但其高復發率和轉移率給局部區域消融治療帶來了治療挑戰。

4月28日，同濟大學/復旦大學/浙江大學研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Targeting Splenic Myeloid Cells with Nanobiologics to Prevent Postablative Pancreatic Cancer Recurrence via Inducing Antitumor Peripheral Trained Immunity”，本研究中，研究人員利用胰腺癌的臨床前模型，發現腫瘤的發展會顯著重塑脾臟免疫環境。此外，還提出了具有高親和力的納米生物制劑。這種納米生物制劑MDCa@RBC-Alipo通過表觀遺傳學和代謝學方式重新編程脾臟髓樣細胞，從而誘導抗腫瘤訓練免疫，克服不可逆電穿孔消融后殘余胰腺癌的免疫抑制微環境。這種方法增強了aPD-L1的治療效果，并顯著抑制腫瘤復發和出血性腹水的發展。本研究為局部晚期胰腺癌的治療提供了新的治療思路。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413562

研究背景

01

胰腺癌（PCa）是癌癥相關死亡的第三大原因，5 年生存率不足 7%。在初次就診時，75% 至 80% 的患者由于存在轉移性或局部晚期疾病而不適合手術切除。目前針對晚期、不可切除的胰腺癌的標準治療方法是全身化療與局部放療相結合，但效果有限。因此，人們研究了多種基于能量的消融療法作為輔助或獨立療法。尤其是，不可逆電穿孔（IRE）利用高壓電場通過永久性膜裂解誘導細胞死亡，是FDA批準的唯一用于晚期胰腺癌的消融技術。IRE 已成為局部晚期胰腺癌的一種治療方式。在對不可逆電穿孔（IRE）治療反應良好的胰腺癌（PCa）患者中，大多數但并非所有腫瘤細胞都被清除，會留下一小部分殘留腫瘤細胞。即使經過長時間的潛伏期，這些殘留腫瘤細胞仍可能導致復發，這仍是這種局部區域消融治療面臨的治療難題。

在過去的二十年里，免疫腫瘤學領域令人信服的臨床發現徹底改變了癌癥治療。免疫療法在臨床試驗中取得的成功表明其作為預防腫瘤復發和轉移的變革性方法的潛力。然而，其對胰腺癌（PCa）的療效仍然有限。目前大多數正在研發的先進免疫療法主要依靠利用適應性免疫系統來誘導或恢復 T 細胞有效抗腫瘤反應的能力。盡管這些治療方法的價值無可爭議，但在癌癥治療中利用自身先天免疫反應也極具前景，但目前仍處于探索階段。

研究進展

02

據報道，臨床上使用的不可逆電穿孔（IRE）對腫瘤的治療效果有限，原因是消融不完全。在此，研究人員仔細研究了MDCa@RBC-Alipo 納米生物制劑通過誘導訓練免疫的能力來增強 IRE 治療效果的潛力。在接種 Luc+ Pan02 細胞后的第 22 天，研究人員使用IRE 系統對可見腫瘤進行部分切除。然后，將攜帶殘余腫瘤的 C57BL/6 小鼠在每次治療前隨機分為四組（每組 n = 5）。在第 23、25 和 27 天，根據組別分別對小鼠進行靜脈注射 PBS/RBC-Alipo/MDCa/MDCa@RBC-Alipo。通過捕獲 Pan02 細胞的生物發光信號來監測小鼠的腫瘤生長情況。生物發光圖像顯示 RBC-Alip 對腫瘤生長沒有明顯的抑制作用。研究人員觀察到，與 PBS 組相比，MDCa 在一定程度上減緩了殘余腫瘤的生長。尤其是，接受 MDCa@RBC-Alipo 治療的小鼠腫瘤生長顯著延遲。腫瘤體積的變化趨勢與腫瘤重量的變化趨勢一致。研究顯示，MDCa@RBC-Alipo 治療獲得了最大的腫瘤重量減輕，這應歸因于融合載體的高靶向效率。接受 MDCa@RBC-Alipo 納米生物制劑治療的小鼠平均體重未明顯受到影響。此外，組織學分析表明，這種免疫治療策略未誘導明顯的毒性作用。

MDCa@RBC-Alipo 用于抑制不可逆電穿孔治療后胰腺癌的復發

結論

03

總之，在此展示的數據為腫瘤攜帶后脾臟內引發的復雜反應提供了有力證據。這可為基于脾臟免疫調節的臨床轉化治療提供新的范例，并有望加速下一代腫瘤免疫療法開發和臨床應用。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413562

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