撰文丨章臺柳

骨關節炎是全球增長最快的健康問題之一，也是導致殘疾和疼痛的主要原因之一。骨關節炎的全球負擔已達到5.95億人，自1990年以來患病率顯著增加了132%。預計到2050年，全球骨關節炎患者總數將達到10億。盡管骨關節炎帶來了巨大的社會和公共衛生負擔，但暫無有效的疾病緩解治療方法。因此，必須加強對導致疾病發展的生物過程的理解，以加速臨床轉化。

近日，來自德國環境健康研究中心的Eleftheria Zeggini團隊在Nature雜志上發表文章Translational genomics of osteoarthritis in 1,962,069 individuals，通過對489,975例病例和1,472,094例對照進行全基因組關聯研究（GWAS）薈萃分析，確立了962個獨立關聯信號，其中513個為首次報道。利用單細胞多組學數據，發現這些信號在胚胎骨骼發育通路中顯著富集。通過整合關節原代組織的轉錄組、蛋白質組和表觀基因組等多維度證據，鑒定出700個效應基因。特別值得注意的是，這些基因中罕見編碼變異的效應量顯著高于常見頻率變異，提示罕見功能缺失變異可能具有更強的病理效應。同時揭示了8個具有多效應基因協同作用的生物學過程在骨關節炎中的重要作用，包括生物鐘調控、神經膠質細胞相關過程，以及已知與骨關節炎相關的通路（TGFβ、FGF、WNT、BMP和視黃酸信號通路，以及細胞外基質組織）。研究發現，10%的效應基因編碼的蛋白質是已獲批藥物的作用靶點，這為藥物再利用提供了機遇，有望加速臨床轉化進程。

研究人員開展了一項大規模多族裔骨關節炎GWAS薈萃分析，整合了87個數據集共計489,975例病例和1,472,094例對照，有效樣本量達1,470,467人。研究人群包含：歐洲裔（EUR）87.31%、東亞裔（EAS）7.09%、非裔美國人（AFR）3.08%、南亞裔（SAS）1.09%、西班牙裔（HIS）0.91%以及混合祖源（ADM）0.53%。除將"任意關節骨關節炎"作為整體表型外，還根據受累關節部位進行了特異性GWAS薈萃分析。研究共鑒定出962個獨立的骨關節炎關聯位點（各部位分布如下：任意部位骨關節炎175個、髖關節151個、膝關節146個、髖/膝關節131個、脊柱4個、手部14個、手指7個、拇指5個、全髖關節置換136個、全膝關節置換92個、全關節置換101個），其中部分位點在多個表型間存在重疊。值得注意的是，這些位點中大多數（962個中的513個）與既往報道的任何骨關節炎表型風險變異均具有條件獨立性。在962個變異中，有339個在所有骨關節炎表型中具有唯一性和條件獨立性（其中236個為本研究新發現）。共定位962個獨立關聯變異至286個基因組位點（其中176個為新發現位點）。在四個祖源群體（東亞EAS、非裔AFR、南亞SAS、西班牙裔HIS）中分別進行GWAS薈萃分析，未檢測到具有祖源特異性的全研究顯著性關聯。

為探究骨骼組織早期發育是否影響晚年骨關節炎發病風險，研究通過功能基因組關聯分析（fGWAS）研究了GWAS信號在骨骼發育相關細胞類型中的富集情況。基于人類骨骼發育圖譜（涵蓋受孕后5-11周）的單細胞多組學數據（ATAC-seq和RNA-seq），對30種不同細胞類型進行了系統分析。以軟骨形成譜系為例，觀察到所有測試的骨關節炎表型均在成熟軟骨細胞、肥大軟骨細胞、關節軟骨細胞及DLK1表達軟骨細胞中呈現顯著富集（錯誤發現率FDR<0.1），這與軟骨作為主要受累組織的病理特征一致。除手指骨關節炎外，具有高細胞周期活性的軟骨細胞在所有表型中均顯示富集。此外，全髖關節置換表型在更幼稚的細胞類型（包括軟骨祖細胞和早期GDF5表達區間軟骨細胞）中顯示富集，髖關節骨關節炎表型在軟骨祖細胞中也存在富集。即GWAS信號在胚胎骨骼發育通路中顯著富集。

為鑒定極可能參與骨關節炎發病的效應基因，研究人員整合了24種正交證據對286個基因組風險位點內的8,785個基因進行了系統評分。共確定700個評分≥3的獨特效應基因，覆蓋超過88%的風險位點。研究發現，70個位點僅含單個效應基因，而大多數位點（70%）存在多個效應基因（每個基因至少獲得3種正交證據支持）。其中，ALDH1A2以11項支持證據成為評分最高的效應基因——該基因既往研究已提示其與骨關節炎相關。同時鑒定出8條存在于效應基因顯著富集的互作通路網絡，包括生物鐘調控、神經膠質細胞相關過程，以及已知與骨關節炎相關的通路（TGFβ、FGF、WNT、BMP和視黃酸信號通路，以及細胞外基質組織）。其中，細胞外基質（ECM）形成和WNT信號傳導等富集效應基因最多的生物過程，對骨關節炎遺傳度的貢獻率最高。

此外，研究人員還鑒定出473種已獲批藥物可靶向69個效應基因的蛋白產物，其中5個基因（7.2%）既往已被報道與疼痛表型相關。超過半數效應基因（37個）隸屬于前述8條核心通路中的至少一條。基于這些遺傳學發現，針對攜帶藥物靶向通路相關風險等位基因的患者進行精準篩選，將為骨關節炎的個體化治療和智能化臨床試驗設計開辟新途徑。

總的來說，這項研究通過整合大規模GWAS薈萃分析與疾病相關組織的功能基因組學數據，為解析復雜疾病的病因病理機制提供了新范式。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08771-z

制版人： 十一

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