盡管抗反轉錄病毒治療（ART）顯著改善了HIV感染者的預后，但仍有部分患者在實現長期病毒學抑制后未能完成免疫功能重建，表現為CD4+ T細胞計數持續偏低。相較于免疫重建正常的感染者（IRs），免疫重建不全患者（INRs）罹患機會性感染、惡性腫瘤及非艾滋病相關并發癥的風險顯著增加。目前學界公認艾滋病免疫重建不全的發病機制復雜，且缺乏有效的臨床干預方案，是艾滋病臨床治療領域的一大難題。

近日，清華大學基礎醫學院與北京協和醫院感染內科的劉曉笙/李太生團隊在eBioMedicine發表了題為Single-cell multi-omics profiling uncovers the immune heterogeneity in HIV-infected immunological non-responders的科學論文。研究旨在通過多模態轉錄組測序與生物信息學分析，深入分析中國艾滋病免疫重建不全患者的免疫學特征，為理解免疫重建不全的發病機制與開發干預策略提供科學依據。

該研究首先開展了INR患者外周血細胞的單細胞轉錄組與免疫組庫的聯合測序，鑒定出8個大類細胞與51個小類細胞亞群。結果發現，INR患者具有顯著的CD4+ T細胞比例減少與干擾素信號通路激活的現象。進一步的CD4+ T細胞分群結果表明，INR患者的na?ve CD4+ T細胞顯著減少且耗竭表型CD4+ T細胞顯著增加。通過使用單細胞速率分析與TCR免疫組庫追蹤分析，該研究揭示了CD4+ T細胞的兩條發育軌跡，并推測INR患者的CD4+ T細胞更多朝著耗竭表型軌跡發育。軌跡發育分析表明，干擾素刺激基因與耗竭相關基因的表達量存在顯著正相關性。公開數據再分析提示，若敲低干擾素信號通路相關的轉錄因子，I型干擾素誘導CD4+ T細胞耗竭的能力會被削弱。這突出了干擾素信號通路激活可能是影響INR患者的CD4+ T細胞耗竭并導致免疫重建不全的潛在發病機制。

為了探索INR患者干擾素信號通路激活的驅動因素，該研究進一步開發了VILDA（Viral Identification and Load Detection Analysis）工具。VILDA工具可實現轉錄組測序數據中的病毒序列讀數檢測。在獨立的外周血批量細胞轉錄組測序隊列中，發現INR患者體內HIV-1病毒轉錄本水平更高，且其VILDA讀數與I型干擾素信號評分存在顯著的正相關性。qPCR分析結果進一步證實了INR患者的外周血HIV-1病毒儲存庫的水平顯著高于IR患者。上述結果支持INR患者具有更高的HIV-1病毒儲存庫，同時伴隨著更顯著的I型干擾素信號通路激活與CD4+ T細胞耗竭現象。通過該研究，團隊期望能夠為理解艾滋病免疫重建不全的發病機制與開發更精準的干預策略提供科學支持。

清華大學基礎醫學院劉曉笙博士（已畢業）為文章的第一作者，北京協和醫院感染內科李太生教授為文章的通訊作者。

論文網頁：https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00111-2/fulltext

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