【導讀】膀胱癌（BLCA）是一種常見的惡性腫瘤，其復發率和轉移率都很高。最新研究表明，NRF2-GPX4 軸與鐵死亡密切相關。

近日，南昌大學研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上發表了研究論文，題為“TAZ/NRF2 positive feedback loop contributes to proliferation in bladder cancer through antagonistic ferroptosis”，本研究中，研究人員發現 TAZ 在膀胱癌組織和膀胱癌細胞系中顯著上調。基因集富集分析表明，TAZ 的缺失與鐵死亡和谷胱甘肽代謝有關。研究結果表明，TAZ 在體外和體內均促進膀胱癌細胞的惡性進展。此外，TAZ 通過與 NRF2 相互作用增強 NRF2 的轉錄活性。研究人員進一步揭示，TAZ-TEAD4 在轉錄水平上調節 NRF2 的表達。此外，NRF2 通過結合其啟動子區域調節 TAZ 的轉錄，從而在膀胱癌中建立了 TAZ 和 NRF2 之間的正反饋回路，維持 GPX4 的激活并抑制鐵死亡。這些見解為膀胱癌的治療提供了新的分子靶點。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02506-9

背景知識

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膀胱癌（BLCA）是全球第四常見的癌癥，其發病和發展受多種遺傳和環境風險因素的影響。膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）或轉移性疾病，前者占病例的 75%，后者占 25%。值得注意的是，多達 45% 的 NMIBC 患者可能會進展為 MIBC，這與不良預后相關。因此，探究膀胱癌進展的生物學機制對于開發有效的膀胱癌患者治療策略至關重要。

鐵死亡受多種細胞代謝途徑的調控，包括鐵穩態、氧化還原平衡、線粒體活性以及氨基酸、碳水化合物和脂質的代謝。這一過程與多種生理狀況和各種疾病有關，尤其是癌癥。鐵死亡的調控機制十分復雜，涉及多個轉錄因子。作為細胞氧化還原穩態的關鍵轉錄調節因子，NRF2 能夠保護細胞免受鐵死亡。例如，NRF2 通路的激活可提高 GPX4 水平，從而抑制索拉非尼誘導的肝細胞癌鐵死亡。此外，NRF2 還通過上調 GPX4 使肺癌對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑產生耐藥性。因此，靶向鐵死亡在膀胱癌治療中具有廣闊前景。

TAZ 通過抑制鐵死亡促進膀胱癌細胞的增殖

02

為了探究TAZ影響膀胱癌（BLCA）進展的分子機制，研究人員對T24-shNC和T24-shTAZ細胞進行了RNA測序分析。接著，基因集富集分析（GSEA）結果表明，TAZ的缺失與鐵死亡和谷胱甘肽代謝有關。谷胱甘肽代謝過程與鐵死亡密切相關。為了確定TAZ敲低所影響的特定細胞死亡類型，研究人員使用了靶向壞死性凋亡（Nec-1）、自噬（CQ）、細胞凋亡（Z-VAD-FMK）和鐵死亡（Fer-1）的抑制劑。尤其是，只有Fer-1逆轉了TAZ敲低對細胞生長的抑制作用，而鐵死亡誘導劑Erastin和RSL3抑制了TAZ過表達細胞的生長。透射電子顯微鏡（TEM）顯示，TAZ缺失的T24細胞中線粒體損傷更為明顯。這些結果表明TAZ抑制BLCA細胞中的鐵死亡。

TAZ 通過抑制鐵死亡促進膀胱癌細胞的增殖

新證據表明，GPX4在谷胱甘肽代謝過程中發揮著關鍵作用。因此，研究人員假設轉錄激活因子 TAZ 可能通過影響 GPX4 的表達來參與鐵死亡的調節。然而，蛋白質印跡實驗表明，TAZ 表達降低后，SLC7A11、TRFC 和 FLT 的蛋白水平沒有顯著變化。相反，GPX4 的蛋白水平顯著下調。隨后，研究人員評估了 GPX4 的 mRNA 和蛋白水平，發現 TAZ 耗竭導致 GPX4 表達降低，而 TAZ 過表達則顯著增加 GPX4 水平。研究人員進一步測量了膀胱癌細胞（BLCA 細胞）中的活性氧（ROS）水平，結果表明，TAZ 抑制會升高 BLCA 細胞中的 ROS 水平，而 TAZ 過表達則顯著降低 BLCA 細胞中的 ROS 水平。此外，CCK8 和集落形成實驗表明，Fer-1 能夠逆轉 TAZ 缺失對膀胱癌細胞增殖的抑制作用。另外，用 RSL3 處理可降低 TAZ 過表達誘導的細胞增殖。綜上所述，這些發現證實了 TAZ 通過抑制鐵死亡來調節膀胱癌細胞的增殖。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02506-9

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