當(dāng)危險(xiǎn)降臨時(shí)，我們的腦會(huì)拉響“警報(bào)”；而當(dāng)危險(xiǎn)解除時(shí)，腦則需要發(fā)出“解除警報(bào)”，以幫助我們消除恐懼。

在一項(xiàng)于近期發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)學(xué)院院刊》的研究中，神經(jīng)科學(xué)家在小鼠的腦中發(fā)現(xiàn)了一種“解除警報(bào)”的信號(hào)，它是通過(guò)多巴胺沿特定神經(jīng)通路釋放出來(lái)的。一旦危險(xiǎn)過(guò)去，這種信號(hào)就會(huì)啟動(dòng)恐懼記憶的重寫(xiě)過(guò)程——這一過(guò)程被稱(chēng)為恐懼消退。

研究人員表示，盡管這項(xiàng)研究仍處于早期階段，但它揭示了一種關(guān)鍵的心理健康機(jī)制：當(dāng)恐懼消退機(jī)制正常運(yùn)作時(shí)，有助于恢復(fù)心理平靜；而一旦該機(jī)制失靈，可能會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的焦慮甚至創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）。

源自2020年的研究

多巴胺對(duì)于啟動(dòng)恐懼記憶的消退至關(guān)重要。早在2020年，研究團(tuán)隊(duì)就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在形成恐懼記憶并隨后學(xué)習(xí)其消退的過(guò)程中，腦中杏仁核中區(qū)域內(nèi)的兩類(lèi)神經(jīng)元群存在競(jìng)爭(zhēng)。這兩種類(lèi)型的神經(jīng)元有截然不同的作用：一種刺激恐懼反應(yīng)，另一種抑制恐懼反應(yīng)。

具體來(lái)說(shuō)，基底外側(cè)杏仁核（BLA）是控制恐懼消退的關(guān)鍵腦結(jié)構(gòu)。當(dāng)小鼠發(fā)現(xiàn)特定環(huán)境有危險(xiǎn)時(shí)，其恐懼記憶主要由位于BLA前部（aBLA）的神經(jīng)元編碼，這些神經(jīng)元在基因上可通過(guò)

Rspo2

Ppp1r1b

然而，研究團(tuán)隊(duì)此前尚不知曉的是，在恐懼消退過(guò)程中是什么激活了這些神經(jīng)元。但從之前的研究中，他們懷疑與一個(gè)被稱(chēng)為腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的腦區(qū)的一組特定神經(jīng)元釋放的多巴胺有關(guān)。

恐懼是如何消退的？

為了驗(yàn)證這種可能性，研究團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)研究中追蹤了小鼠腦中的神經(jīng)回路，以觀察VTA與BLA之間的連接模式。通過(guò)將熒光示蹤劑注射到小鼠的腦中，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)清晰的模式：VTA前部、左側(cè)和右側(cè)的多巴胺能神經(jīng)元，主要與Rspo2神經(jīng)元相連；而VTA中部和后部的多巴胺能神經(jīng)元，則主要與Ppp1r1b神經(jīng)元相連，并且這種連接更為密集。

圖像顯示了腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA），綠色部分顯示了與多巴胺相關(guān)的神經(jīng)元，紅色部分顯示了與pBLA（插圖放大）相連的神經(jīng)元。（圖/MIT）

然而，多巴胺的作用有很多。因此，研究人員的下一個(gè)問(wèn)題便是：多巴胺在BLA的活動(dòng)，真的與恐懼的編碼和消退相關(guān)嗎？通過(guò)一種可以追蹤和可視化腦中的多巴胺的方法，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠進(jìn)行了為期三天的實(shí)驗(yàn)，以觀察多巴胺信號(hào)在BLA中的動(dòng)態(tài)變化：

• 第一天，在一個(gè)圍欄中，小鼠的腳部接受了三次輕微電擊，形成恐懼記憶；

• 第二天，小鼠再次進(jìn)入這個(gè)圍欄中，在45分鐘內(nèi)，它們未再受到任何電擊。一開(kāi)始，小鼠會(huì)因?yàn)榭謶侄憩F(xiàn)出凍結(jié)行為，但在大約15分鐘后就逐漸放松下來(lái)；

• 第三天，小鼠再一次回到圍欄中，以測(cè)試它們是否真的消除了它們?cè)诘诙斐跗诒憩F(xiàn)出的恐懼。

結(jié)果顯示，在第1天的電擊過(guò)程中，Rspo2神經(jīng)元對(duì)多巴胺反應(yīng)更強(qiáng)烈；而在第2天的早期，當(dāng)預(yù)期的電擊沒(méi)有到來(lái)，小鼠開(kāi)始從凍結(jié)中放松時(shí)，Ppp1r1b神經(jīng)元的多巴胺活動(dòng)顯著增強(qiáng)。而且更令人驚訝的是，那些表現(xiàn)出更強(qiáng)“恐懼消退能力”的小鼠，其Ppp1r1b神經(jīng)元的多巴胺信號(hào)也最強(qiáng)。

多巴胺的“因果作用”

在最后一組實(shí)驗(yàn)中，研究人員驗(yàn)證了多巴胺與恐懼的編碼和消退不僅相關(guān)，而且具有因果作用。

研究團(tuán)隊(duì)采用了光遺傳學(xué)技術(shù)，這是一種使研究人員能夠用不同顏色的光激活或抑制神經(jīng)元的技術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)：

• 當(dāng)他們抑制VTA通往pBLA的多巴胺輸入時(shí)，小鼠的恐懼消退能力明顯受損；而當(dāng)激活這一通路時(shí)，則可以加速恐懼的消退；

• 反之，當(dāng)他們激活VTA通往aBLA的多巴胺輸入，即使不施加新的電擊刺激，小鼠也會(huì)重新表現(xiàn)出恐懼反應(yīng)，顯示出恐懼消退被削弱。

此外，研究人員通過(guò)另一種方式進(jìn)一步確認(rèn)了多巴胺在恐懼編碼和消除中的因果作用——他們操控了BLA神經(jīng)元上的多巴胺受體。在Ppp1r1b神經(jīng)元中，過(guò)度表達(dá)多巴胺受體會(huì)削弱對(duì)恐懼記憶的回憶，同時(shí)促進(jìn)恐懼的消退；而降低這些受體則會(huì)阻礙恐懼的消退。與此同時(shí)，在Rspo2神經(jīng)元中，降低多巴胺受體可以減少小鼠的凍結(jié)行為。

潛在的療法

盡管這項(xiàng)研究只聚焦于一條關(guān)鍵的神經(jīng)通路，但這項(xiàng)研究提出了一種可能性，即BLA中的神經(jīng)元可能成為幫助治療PTSD或其他與恐懼相關(guān)的疾病的藥物靶點(diǎn)。人類(lèi)和小鼠一樣，在進(jìn)化過(guò)程中，腦中控制這些恐懼反應(yīng)的部分是相同的。但研究人員指出，恐懼記憶的消退涉及多個(gè)腦區(qū)和系統(tǒng)。要確定這些發(fā)現(xiàn)在多大程度上適用于人類(lèi)大腦，還需要進(jìn)一步的工作。

#參考來(lái)源：

https://picower.mit.edu/news/dopamine-signals-when-fear-can-be-forgotten

https://www.nature.com/articles/d41586-025-01331-5

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2501331122

#圖片來(lái)源：

封面圖&首圖：MIT