撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

代謝重編程（ Metabolic Reprogramming） 是 腫瘤進展 的標志性特征之一 ， 深入 理解 代謝重編程與 惡性 表型 之間的 內在聯系 ，對于開發 更 具靶向性和持久療效 的抗腫瘤策略具有重要意義。 然而 ，目前 關于 代謝重編程如何 驅動 免疫逃逸和 治療抵抗中 的系統 機制 與直接證據仍較為匱乏 。

2025 年 6 月 2 日，中山大學鄺棟明教授、陳東萍副教授團隊在 Cell 子刊Immunity上 發表了 題為： Efflux of N1-acetylspermidine from hepatoma fosters macrophage-mediated immune suppression to dampen immunotherapeutic efficacy 的研究論文 。

該研究 基于 多隊列肝癌樣本 ，整合 代謝組學 、 轉錄組學測序和單細胞測序 等多組學數據，并結合 體內外 功能 實驗， 系統 闡明了 腫瘤細胞通過代謝重編程產生并 主動 外排N1-乙酰亞精胺（ N1-acetylspermidine ， N1-Ac-Spd）， 誘導 免疫抑制性的巨噬細胞和調節性 T 細胞， 進而 削弱 腫瘤免疫治療效果 。該研究 為 靶向 多胺代謝 軸以增強腫瘤免疫治療 提供了 理論基礎和潛在的干預靶點 。

在這項最新研究中，研究團隊研究了肝細胞癌（HCC）的代謝特征，這是一種對免疫檢查點阻斷（ICB）療法反應不佳的癌癥，是肝癌的主要類型。

多胺代謝在肝細胞癌樣本中增強。在分析的多胺譜中，與非腫瘤性肝組織相比，N1-乙酰亞精胺（N1-acetylspermidine，N1-Ac-Spd）在肝細胞癌組織中積累，并且在配對血漿中升高。直接注射 N1-Ac-Spd，在臨床前動物模型中促進了腫瘤的進展，并削弱了免疫檢查點阻斷（ICB）療法的治療效果。

炎癥巨噬細胞使肝癌細胞中精胺/亞精胺 N1-乙酰轉移酶 1（SAT1）的表達增加，從而通過多胺轉運蛋白 SLC3A2 增加 N1-Ac-Spd 的外排。

從機制上來說，外排的 N1-Ac-Spd 反作用于巨噬細胞，以電荷依賴的方式激活了 SRC 信號傳導，進而誘導了 CCL1+ 巨噬細胞極化、CCR8+ 調節性 T 細胞的募集，從而形成免疫抑制性的腫瘤微環境。

直接阻斷 N1-Ac-Spd 的合成，以及通過靶向 SLC3A2、SAT1 或 CCL1 來阻斷 N1-Ac-Spd 介導的免疫抑制通路，均可顯著增強 免疫檢查點阻斷（ICB）療法的抗腫瘤效果。

該研究的核心發現：

• 肝細胞癌中N1-乙酰亞精胺（N1-Ac-Spd）外排增強，降低免疫檢查點阻斷療法的效果；

• 炎癥巨噬細胞促使肝細胞癌 SAT1 釋放 N1-Ac-Spd；

• N1-Ac-Spd 以電荷依賴的方式使 CCL1+ 巨噬細胞極化；

• CCL1+ 巨噬細胞招募調節性 T 細胞以降低免疫檢查點阻斷療法的療效。

這些研究結果揭示了代謝重編程促進免疫抑制性腫瘤微環境形成的機制，這對肝細胞癌的治療具有重要意義。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00227-4